曲洛斯坦 | 13647-35-3

• 物质功能分类: 无机化工 - 无机盐 - 金属硝酸盐及亚硝酸盐
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 曲洛斯坦
• 中文别名: 曲洛司坦；曲龙斯坦
• 英文名称: Trilostane
• 英文别名: 2α-cyano-4α,5α-epoxyandrostan-17β-ol-3-one；Abetafen；(1S,2R,6R,8S,11S,12S,15S,16S)-5,15-dihydroxy-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-4-ene-4-carbonitrile
• CAS: 13647-35-3
• 化学式: C₂₀H₂₇NO₃
• mdl: MFCD00199295
• 分子量: 329.439
• InChiKey: KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N

物化性质

• 熔点：
  264 °C
• 比旋光度：
  D25 +137.4° (c = 1 in pyridine)
• 沸点：
  467.02°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1213 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度≥17mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

肝脏的。

Hepatic.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37
• 危险类别码：
  R62,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937290090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

适应症

曲洛斯坦可以抑制皮质激素合成过程中的3β-脱氢酶活性，使皮质醇和醛固酮的合成减少。因此，该药物常用于治疗库欣综合征（皮质醇增多症）和原发性醛固酮增多症。尽管它在治疗库欣综合征方面不如美替拉酮有效，但曲洛斯坦有明显的降低血睾酮水平的作用，可能与抑制其合成有关。

治疗历史

曲洛斯坦的化学名称为4α,5α-环氧-2-氰基雄甾-2-烯-3,17β-二醇。它能可逆性地抑制肾上腺皮质中的3β-羟基甾体脱氢酶和△5,4-异构酶，从而阻断盐皮质激素及糖皮质激素的生物合成。该药物于1980年在英国获准用于治疗醛固酮过多症和皮质醇过多症，并于1985年在美国获得同样适应证的批准。鉴于老年动物尤其是老年狗容易患库欣综合征，曲洛斯坦可以缓解超过90%的老狗的症状并提高它们的生活质量，因此该药物也被批准用于兽用。由于曲洛斯坦本身没有激素活性，其副作用较少且安全性良好。

作用机制

乳腺癌是一种依赖激素的肿瘤，雌激素是其主要生长驱动因子之一。现代治疗方法之一就是靶向雌激素，通过抑制雌激素生产或在其作用位点即雌激素受体环节阻断雌激素的作用。研究发现雌激素受体至少存在α和β两种亚型。其中雌激素结合α-雌激素受体会促进细胞生长，但与β-雌激素受体结合会下调α-雌激素受体并减缓细胞增殖速率。曲洛斯坦不仅能降低雌激素的生产，还能调节雌激素对不同亚型雌激素受体的结合，并显现出α-雌激素受体抑制剂和β-雌激素受体激动剂的双重效应，最终阻滞和改变雌激素对癌细胞的负性影响。这使曲洛斯坦具有独特的作用模式并区别于现有的其他抗雌激素药物，也是它对经其他抗雌激素疗法治疗失败或耐药乳腺癌仍然高度有效的药理学基础。

治疗晚期乳腺癌

目前，对抗雌激素阳性或不明类型的绝经后乳腺癌患者，临床一致推荐首选抗雌激素药物进行治疗。而曲洛斯坦（商品名Modrenal），由生技公司Bioenvision开发的新型药物，已经上市用于治疗已扩散到乳腺外的激素选择性癌症。

对于对激素敏感的乳癌细胞，雌激素通过作用于两种受体促进癌细胞生长——雌激素受体α像加速器，而雌激素受体β则像制动器。Modrenal加强了雌激素对雌激素受体β的吸附，并减弱了对雌激素受体α的作用。同时它还作用于细胞DNA上的另一个位点AP1来减少细胞增殖。

生物活性

曲洛斯坦（Trilostane，WIN 24540）是一种3β羟类固醇脱氢酶抑制剂，用于治疗库欣综合征。

靶点

• Target：3 β-羟基甾体脱氢酶

体外研究

与4-羟基他莫昔芬（OHT）相比，曲洛斯坦和4-羟基他莫昔芬都影响转录参与细胞周期调控、细胞粘附和基质形成的基因。然而，只有12.5%的Trilostane靶标基因下调，而40%的OHT靶标基因被下调。

体内研究

曲洛斯坦治疗导致狗的基础血浆皮质醇浓度显著下降，并导致血浆醛固酮浓度（PAC）显著下降。然而，中值血浆肾素活性（PRA）比治疗前明显高（265 fmol/L/s vs. 治疗前115 fmol/L/s）。曲洛斯坦同时影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和肾素-醛固酮轴。在Dahl盐敏感大鼠中，Trilostane通过饮用0.9%盐水有效地增加收缩压并逆转了由高盐摄入产生的高压。Trilostane在雌性和雄性大鼠中同样有效。所有猫在接受曲洛斯坦治疗后临床症状减少、内分泌试验结果改善，并且胰岛素需求未改变，但仍持续表现出皮质醇水平升高的迹象。在PDH犬中，Trilostane导致血清皮质醇和醛固酮浓度的减少，虽然降低血清醛固酮浓度小于血清皮质醇浓度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4α,5-Epoxy-5α-androst-2-eno<2,3-d>isoxazol-17β-ol 在 sodium hydroxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以95%的产率得到曲洛斯坦
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR THE PREPARATION OF TRILOSTANE
  [FR] METHODE DE PREPARATION DE TRILOSTANE

  摘要：

  本发明涉及一种从(4α,5α,17β)-4,5-环氧雄烯-2-烯(2,3-d)异噁唑-17-01作为前体化合物制备三羟化雄烷的方法，该方法包括以下步骤：a)将前体化合物溶解在甲醇中；b)用碱处理前体化合物，以使前体化合物的(2,3-d)异噁唑环裂解；c)向步骤b)的产物中加入酸和水，以获得三羟化雄烷的沉淀；d)分离三羟化雄烷的沉淀。

  公开号：

  WO2005113577A1

文献信息

• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• CYCLIC ETHER PYRAZOL-4-YL-HETEROCYCLYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140088117A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 2 is a cyclic ether and X is thiazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, or pyrimidinyl, are useful for inhibiting Pim kinase, and for treating disorders such as cancer mediated by Pim kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  公式I的环醚吡唑-4-基-杂环基-羧酰胺化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，其中R2为环醚，X为噻唑基、吡啶基、吡啶基或嘧啶基，可用于抑制Pim激酶，并用于治疗由Pim激酶介导的癌症等疾病。公开了使用公式I化合物进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这类疾病或相关病理条件的方法。
• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。