作者:Michael S. Malamas、Jimit Girish Raghav、Xiaoyu Ma、Chandrashekhar Honrao、JodiAnne T. Wood、Othman Benchama、Han Zhou、Srikrishnan Mallipeddi、Alexandros Makriyannis
DOI:10.1016/j.bmc.2018.08.003
日期:2018.10
conformation was coincided with that of the AM11542 CB1 agonist-bound structure, stabilizing the CB1 receptor at the active-state (agonistic functional effect). We have selected oxime trans-8a based on its potency for CB1, and favorable pharmacodynamic profile, such as fast onset and predictable duration of pharmacological action, for evaluation in pre-clinical models of anorexia nervosa.
新肟短效CB1激动剂通过引入内部肟和极性基团在Δ的C3烷基尾探索8 -THC。研究的范围是彻底改变该化合物的两个重要的物理化学性质疏水性(log P)和拓扑表面积(tPSA),它们在组织分布和螯合(储库效应)中起着至关重要的作用。对于CB1证明亚纳摩尔亲和力在疏水性显着减少键合成类似物,(ClogP~2.5-3.5 VSΔ9.09 8 -THC-DMH),并发现其功能为激动剂(反式-oximes)或中性拮抗剂(顺-肟)在cAMP功能测定中。所有肟类似物均对CB2受体表现出可比的亲和力,但令人惊讶的是,它们被发现对CB2起反向激动剂的作用。在行为学研究(即痛觉缺失,低体温)反式-肟8A显示出可预测的快速起效(〜20分钟)和药理作用(〜180分钟)的短的持续时间,而相比之下,Δ的非常时间延长8 -THC-DMH( > 24小时),从而限制了与CB1受体持续激活相关的严重精神副作用的可能性。我们