11-环丙基-5,11-二氢-4-(羟基甲基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂卓-6-酮 | 133627-24-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 11-环丙基-5,11-二氢-4-(羟基甲基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂卓-6-酮
• 英文名称: 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-(hydroxymethyl)-6H-dipyrido<3,2-b:2',3'-e><1,4>diazepine-6-one
• 英文别名: 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-(hydroxymethyl)-6H-dipyrido<3,2-b:2',3'-e><1,4>diazepin-6-one；11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-(hydroxymethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one；12-hydroxynevirapine；4-hydroxymethyl-nevirapine；11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-hydroxymethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one；2-cyclopropyl-7-(hydroxymethyl)-2,4,9,15-tetrazatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3,5,7,12,14-hexaen-10-one
• CAS: 133627-24-4
• 化学式: C₁₅H₁₄N₄O₂
• 分子量: 282.302
• InChiKey: SEBABOMFNCVZGF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >184oC (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

12-羟基奈韦拉平(12-OH-NVP)是尼维拉平(HY-10570)的主要氧化代谢产物。尼维拉平是一种非核苷逆转录酶抑制剂，适用于治疗HIV-1感染。虽然尼维拉平会引起特殊类型的肝毒性和轻度至重度的皮疹，但12-羟基奈韦拉平本身是一个非反应性代谢产物。它可以在肝脏和皮肤中的硫转移酶(SULT)的作用下被生物活化，生成反应物种12-硫氧基奈韦拉松。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  11-环丙基-5,11-二氢-4-(羟基甲基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂卓-6-酮 在 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 5-Cyclopropyl-9-pyrrolidin-1-ylmethyl-5,10-dihydro-4,5,6,10-tetraaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-one
  参考文献：
  名称：

  Novel Non-nucleoside Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase. 5. 4-Substituted and 2,4-Disubstituted Analogs of Nevirapine

  摘要：

  Molecular modeling analysis of the recently published X-ray crystal structure of nevirapine bound to wild type human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase (WT-PT) indicated the presence of a lipophilic cavity proximal to the 4-position of the inhibitor. A series of 4-substituted derivatives of nevirapine were thus synthesized to assess structure-activity relationships (SARs) and to see if increased binding to this region might translate into greater activity against mutant RTs. The results show that compounds with an appropriately spaced aryl ring appended to the 4-position of the dipyridodiazepinone ring system show good activity against WT-RT. Furthermore certain derivatives appear to inhibit the Y181C mutant RT. Attempts to combine these results with the recent discovery that 2-substituents enhance activity against the Y181C mutant led to a few compounds with moderate activity against both enzymes. The SAR of these two positions, however, could not be combined in a simple fashion.

  DOI：

  10.1021/jm00024a011
• 作为产物：
  描述：

  萘维拉平 在 氧气 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以31%的产率得到11-环丙基-5,11-二氢-4-(羟基甲基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂卓-6-酮
  参考文献：
  名称：

  奈韦拉平及其主要代谢产物的合成

  摘要：

  在工艺优化过程中开发了几种合成方法，用于大规模合成奈韦拉平（1），这是一种HIV-1逆转录酶的非核苷抑制剂。推定的主要代谢物11-环丙基-5,11-二氢-4-羟甲基-6 H- [3,2- b：2'，3'- e ] [1,4]二氮杂6-1-6（2）和氧化2成相应的醛3，中有描述。

  DOI：

  10.1002/jhet.5570320144

文献信息

• 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US05366972A1

  公开（公告）日：1994-11-22

  Disclosed are novel 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b; 2',3'-e][1,4]diazepines. These are useful in the prevention or treatment of HIV infection.

  本文披露了新型的5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b; 2',3'-e][1,4]二氮杂环。这些化合物在预防或治疗HIV感染方面具有用处。
• Synthesis of five nevirapine metabolites
  作者：Karl G. Grozinger、Denis P. Byrne、Laurence J. Nummy、Michael D. Ridges、Annette Salvagno

  DOI：10.1002/jhet.5570370203

  日期：2000.3

  Nevirapine (1) is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor marketed for HIV treatment by Boehringer Ingelheim as Viramune® since 1996. In vitro studies of nevirapine biotransformation using human liver microsomes demonstrated the formation of five major metabolites. This paper describes the syntheses of these metabolites.

  奈韦拉平（1）是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，自1996年起由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）以Viramune®的形式出售给HIV治疗。使用人肝微粒体对奈韦拉平进行生物转化的体外研究表明，五种主要代谢物的形成。本文描述了这些代谢产物的合成。
• Different Reactive Metabolites of Nevirapine Require Distinct Glutathione <i>S</i>-Transferase Isoforms for Bioinactivation
  作者：Stefan J. Dekker、Yongjie Zhang、J. Chris Vos、Nico P. E. Vermeulen、Jan N. M. Commandeur

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.6b00250

  日期：2016.12.19

  the inactivation of the different reactive metabolites has not been studied so far. In the present study the activity of 10 recombinant human glutathione S-transferases (GSTs) in the detoxification of the different reactive metabolites of NVP was studied. The results show that GSTP1–1 is a highly active catalyst of GSH-conjugation of the oxidative metabolites of NVP, even at high GSH-concentration. Experiments

  奈韦拉平（NVP）是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，与严重的特发性皮疹和肝毒性有关。据信这些不良药物反应是由环氧化物和/或醌甲基化物的介导的，所述环氧化物和/或醌甲基化物是由P450的氧化代谢形成的，以及由顺序的12-羟基化和O-磺化形成的12-巯基-NVP形成的。尽管先前已经在体外和体内证明了不同的GSH-缀合物和相应的巯基酸，但是迄今为止尚未研究谷胱甘肽S-转移酶在不同反应性代谢产物的失活中的作用。在本研究中，10种重组人谷胱甘肽S的活性研究了NVP不同反应性代谢产物的解毒过程中的GST-转移酶（GST）。结果表明，即使在高GSH浓度下，GSTP1-1也是GSH与NVP氧化代谢产物共轭的高活性催化剂。三氘化NVP的实验表明，在氧化生物激活后形成的GSH偶联物的形成中，反应性环氧化物而不是醌甲基化物参与其中。GSH偶联形成NVP-12-GSH的12-巯基-NVP仅由GSTM1-1，GSTA1
• Sommelet-hauser rearrangement of an ammonium ylide derived from the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine
  作者：Janice M. Klunder

  DOI：10.1002/jhet.5570320604

  日期：1995.11

  Treatment of N-cyanomethylpyrrolidinium salt 4 with potassium tert-butoxide in a mixture of dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran at −10°, followed by acid hydrolysis, afforded a mixture of compounds 5 and 6 in a ratio of 1:1.8. Upon treatment of 4 with sodium amide in liquid ammonia, 5 and 6 were obtained in a ratio of 1.5:1 and a combined yield of 83%. Compound 5 is the desired product resulting from

  在二吡啶二氮杂吡啶酮nevirapine（1）的3位功能已通过Sommelet-Hauser重排1的叶立德完成。在-10°下用二甲基亚砜和四氢呋喃的混合物中的叔丁醇钾处理N-氰基甲基吡咯烷鎓盐4，然后酸水解，得到比例为1：1.8的化合物5和6的混合物。用酰胺钠在液氨中处理4，得到的5和6的比例为1.5∶1，总产率为83％。化合物5是从Sommelet-豪瑟所得的所需产物重排4，而6个导出来自竞争史蒂文斯重排和在水解时所产生的醛的分子内环化。Baeyer-Villiger氧化5可得到3-羟基衍生物2，这是最近确定的奈韦拉平代谢产物。
• 5,11-dihyro-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-e][1,3]diazepines and their use in
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US05620974A1

  公开（公告）日：1997-04-15

  Disclosed are novel 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b; 2',3'-e][1,4]diazepines. These are useful in the prevention or treatment of HIV infection.

  本发明涉及一种新型的5,11-二氢-6H-二吡啶[3,2-b; 2',3'-e][1,4]二氮杂环。该化合物可用于预防或治疗HIV感染。