2,4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶 | 944058-90-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2,4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
• 英文名称: 2,4-dichloro-6-((methylsulfonyl)methyl)pyrimidine
• 英文别名: 2,4-Dichloro-6-(methylsulfonylmethyl)pyrimidine
• CAS: 944058-90-6
• 化学式: C₆H₆Cl₂N₂O₂S
• 分子量: 241.098
• InChiKey: XWBKVIYQDHDRBZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶 在 N-甲基吡咯烷酮 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 四丁基溴化铵 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 4-(2-chloro-6-(4-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole (AZ20): A Potent and Selective Inhibitor of ATR Protein Kinase with Monotherapy in Vivo Antitumor Activity

  摘要：

  ATR is an attractive new anticancer drug target whose inhibitors have potential as chemo- or radiation sensitizers or as monotherapy in tumors addicted to particular DNA-repair pathways. We describe the discovery and synthesis of a series of sulfonylmorpholinopyrimidines that show potent and selective ATR inhibition. Optimization from a high quality screening hit within tight SAR space led to compound 6 (AZ20) which inhibits ATR immunoprecipitated from HeLa nuclear extracts with an IC50 of 5 nM and ATR mediated phosphorylation of Chk1 in HT29 colorectal adenocarcinoma tumor cells with an IC50 of 50 nM. Compound 6 potently inhibits the growth of LoVo colorectal adenocarcinoma tumor cells in vitro and has high free exposure in mouse following moderate oral doses. At well tolerated doses 6 leads to significant growth inhibition of LoVo xenografts grown in nude mice. Compound 6 is a useful compound to explore ATR pharmacology in vivo.

  DOI：

  10.1021/jm301859s
• 作为产物：
  描述：

  6-(氯甲基)脲嘧啶 在 potassium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 2,4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIDYL OR PYRIMIDYL MTOR KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE KINASE MTOR DE PYRIDYLE OU DE PYRIMIDYLE

  摘要：

  该发明涉及化合物或其药用可接受盐的公式(I)：（I）其中R1、R2、R3、R4、R4'和R5如描述和索赔中定义；以及具有mTOR激酶抑制剂活性的公式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(III)的化合物或其药用可接受盐。该发明还涉及包括公式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物或其药用可接受盐的药物组合物，以及在治疗中使用公式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物或其药用可接受盐，包括治疗需要mTOR激酶抑制剂活性的疾病或症状，特别是治疗特发性肺纤维化。

  公开号：

  WO2020249652A1

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE ET D'INDOLE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010073034A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  There is provided pyrimidinyl indole compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy, particularly for treating cancer.

  提供了式（I）的嘧啶基吲哚化合物，或其药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用，特别是用于治疗癌症。
• [EN] PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINE, LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE LA MTOR KINASE ET DE LA PI3 KINASE ET LEURS PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE
  申请人：WYETH LLC

  公开号：WO2010120998A1

  公开（公告）日：2010-10-21

  The invention relates to pyrimidine compounds of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the constituent variables are as defined herein, compositions comprising the compounds, and methods for making and using the compounds.

  这项发明涉及公式I的嘧啶化合物或其药用可接受盐，其中组成变量如本文所定义，包括这些化合物的组合物，以及制备和使用这些化合物的方法。
• Compounds - 945
  申请人：PIKE Kurt Gordon

  公开号：US20090018134A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  A compound of formula (I) or a pharamaceutically acceptable salt thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy, for example in the treatment of proliferative disease such as cancer and particularly in disease mediated by an mTOR kinase and/or one or more PI3K enzyme.

  公式（I）的化合物或其药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如在治疗增殖性疾病如癌症，特别是由mTOR激酶和/或一个或多个PI3K酶介导的疾病。
• Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent
  作者：Kevin M. Foote、J. Willem M. Nissink、Thomas McGuire、Paul Turner、Sylvie Guichard、James W. T. Yates、Alan Lau、Kevin Blades、Dan Heathcote、Rajesh Odedra、Gary Wilkinson、Zena Wilson、Christine M. Wood、Philip J. Jewsbury

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01187

  日期：2018.11.21

  characteristics. Compound 2 was developed improving aqueous solubility and eliminating CYP3A4 time-dependent inhibition starting from the earlier described inhibitor 1 (AZ20). The clinical candidate 2 has favorable human PK suitable for once or twice daily dosing and achieves biologically effective exposure at moderate doses. Compound 2 is currently being tested in multiple phase I/II trials as an anticancer

  激酶共济失调毛细血管扩张突变和 rad3 相关 (ATR) 是 DNA 损伤反应和顶端激酶的关键调节器，它协调修复停滞的复制叉（复制压力）和相关的 DNA 双链断裂的细胞过程。在替代途径不太活跃的情况下，抑制 ATR 介导的修复途径有望通过增加复制压力来帮助临床反应。在这里，我们描述了临床候选药物2 (AZD6738)的开发，这是一种有效且选择性的亚砜亚胺吗啉代嘧啶 ATR 抑制剂，具有出色的临床前理化和药代动力学 (PK) 特性。化合物2从早期描述的抑制剂1 (AZ20)开始，开发了改善水溶性和消除 CYP3A4 时间依赖性抑制的药物。临床候选2具有适合每天一次或两次给药的有利人体 PK，并在中等剂量下实现生物有效暴露。化合物2目前正在多个 I/II 期试验中作为抗癌剂进行测试。
• Discovery of 3-Oxabicyclo[4.1.0]heptane, a Non-nitrogen Containing Morpholine Isostere, and Its Application in Novel Inhibitors of the PI3K-AKT-mTOR Pathway
  作者：Heather Hobbs、Gianpaolo Bravi、Ian Campbell、Maire Convery、Hannah Davies、Graham Inglis、Sandeep Pal、Simon Peace、Joanna Redmond、Declan Summers

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00348

  日期：2019.8.8

  4-(Pyrimidin-4-yl)morpholines are privileged pharmacophores for PI3K and PIKKs inhibition by virtue of the morpholine oxygen, both forming the key hydrogen bonding interaction and conveying selectivity over the broader kinome. Key to the morpholine utility as a kinase hinge binder is its ability to adopt a coplanar conformation with an adjacent aromatic core favored by the morpholine nitrogen nonbonding

  4-（嘧啶-4-基）吗啉由于吗啉氧而成为抑制PI3K和PIKKs的特权药效基团，既形成了关键的氢键相互作用，又在更广泛的kinome上传递了选择性。吗啉作为激酶铰链结合剂的关键在于它能够与相邻的芳香核形成共面构象，而该芳香核受吗啉氮非键电子与缺电子的嘧啶π系统相互作用而受到促进。迄今为止，几乎没有发现选择性吗啉替代品。本文中，我们描述了一种具有强大的非氮的吗啉类异构体的能力，该异构体具有模仿这种构象的能力，并将其应用在mTORC1和mTORC2的有效选择性双重抑制剂中（29b）。