在本文中,我们报告了一系列5-氮杂
喹唑啉作为选择性IRAK4
抑制剂的发现。从中等效力的
喹唑啉4开始,我们引入了5-氮杂取代来掩盖4-NH氢键供体(HBD)。这使我们可以用2-
氨基
吡唑替代核心,尽管额外添加了正式的HBD,但2-
氨基
吡唑却显示出细胞效能的大幅提高。进一步的优化导致了6-
氰基甲基-5-氮杂
喹唑啉13(一种选择性的IRAK4
抑制剂)与
依鲁替尼联用被证明是有效的,而单一药物的活性最高可达100 mg / kg。这与先前报道的IRAK4
抑制剂相反,后者在与单一药物相同的模型中显示出功效,并归因于13对IRAK4的特异性增强。