没货 | 1225037-39-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 中文名称: 没货
• 中文别名: 5-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；PI3KΔ抑制剂(PI3KΔ-IN-2)；5-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；PI3K/MTOR抑制剂(PQR309)；PQR39
• 英文名称: bimiralisib
• 英文别名: PQR309；5-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine；5-[4,6-bis(morpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine；5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
• CAS: 1225037-39-7
• 化学式: C₁₇H₂₀F₃N₇O₂
• 分子量: 411.387
• InChiKey: ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  643.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.418±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:22.0(最大浓度 mg/mL);53.48(最大浓度 mM)DMF:10.0(最大浓度 mg/mL);24.31(最大浓度 mM)乙醇:2.0(最大浓度 mg/mL);4.86(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Bimiralisib (PQR309) 是一种新型且可渗透入大脑的PI3K/mTOR双重抑制剂，在体内外均表现出对抗淋巴瘤的活性。相对于其他PI3K相关性脂质激酶、蛋白激酶和非相关性靶点，它对PI3K/mTOR的选择性较高。

靶点

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	1.5 nM(Kd)
PI3Kβ (Cell-free assay)	11 nM(Kd)
mTOR (Cell-free assay)	12 nM(Kd)
PI3Kγ (Cell-free assay)	25 nM(Kd)
PI3Kδ (Cell-free assay)	25 nM(Kd)

体外研究

在绝大多数所检测的淋巴瘤细胞系中，PQR309表现出有效活性，平均IC50为233 nM（95% CI, 174-324 nmol/L）。其对细胞增殖的主要抑制作用是通过阻滞细胞周期，并将细胞阻滞在G1期实现的，而非通过细胞凋亡途径。PQR309在B细胞淋巴瘤细胞（如DLBCL、MCL、CLL和SMZL）中的活性高于T细胞衍生的ALCL。在淋巴瘤细胞系中，PQR309能够抑制PI3K/mTOR信号通路。无论是单药给药还是与其他药物联合使用，在体内外都能表现出抗淋巴瘤活性。

体内研究

PQR309在小鼠、大鼠和狗中具有口服生物活性，并能穿过血脑屏障，同时具有良好的药代动力学参数。当暴露于大鼠、狗和人类肝微粒体中时，PQR309的清除率极低。然而，在小鼠肝微粒体中PQR309更新较快，在30分钟内40%的化合物被清除。在雌性小鼠中，血浆浓度依赖于药物给药途径：口服给药的半衰期约为13-36分钟，静脉注射的半衰期为9-10分钟。PQR309具有良好的口服生物利用度（>50%）。雄性小猎犬口服10 mg/kg剂量后，在60-90分钟后达到血药浓度峰值（Cmax）583 ng/ml，半衰期大于7小时，并在24小时后的血药浓度约为150 ng/ml。PQR309在雄性小猎犬中的口服生物利用度为23%。在三种动物模型（Sprague-Dawley大鼠、CD-1小鼠和猎犬Beagle dog）中，PQR309被快速吸收，并展现出良好的口服生物利用度。此外，在PC3前列腺癌细胞以及大鼠PC3移植瘤模型中，PQR309均表现出抗肿瘤增殖活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  没货 在 盐酸 、 碳酸氢钠 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-N-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology

  摘要：

  Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) is deregulated in a wide variety of human tumors and triggers activation of protein kinase B (PKB/Akt) and mammalian target of rapamycin (mTOR). Here we describe the preclinical characterization of compound 1 (PQR309, bimiralisib), a potent 4,6-dimorpholino-1,3,5-triazine-based pan-class I PI3K inhibitor, which targets mTOR kinase in a balanced fashion at higher concentrations. No off-target interactions were detected for 1 in a wide panel of protein kinase, enzyme, and receptor ligand assays. Moreover, 1 did not bind tubulin, which was observed for the structurally related 4 (BKM120, buparlisib). Compound 1 is orally available, crosses the blood brain barrier, and displayed favorable pharmacokinetic parameters in mice, rats, and dogs. Compound 1 demonstrated efficiency in inhibiting proliferation in tumor cell lines and a rat xenograft model. This, together with the compound's safety profile, identifies 1 as a clinical candidate with a broad application range in oncology, including treatment of brain tumors or CNS metastasis. Compound 1 is currently in phase II clinical trials for advanced solid tumors and refractory lymphoma.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00930
• 作为产物：
  描述：

  (E)-N’-(5-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N,N-dimethylformimidamide 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以72%的产率得到没货
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL MANUFACTURING PROCESS FOR TRIAZINE, PYRIMIDINE AND PYRIDINE DERIVATIVES
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE FABRICATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZINE, PYRIMIDINE ET PYRIDINE

  摘要：

  该发明涉及一种制造三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的方法，其化学式为(I)，其中U、V、W和Z为氮或碳原子，其中至少一个为氮，其他取代基如说明书中所定义，通过将相应的卤代三嗪、嘧啶或吡啶与吡啶基或嘧啶基硼烷进行铂铃偶联反应，其中氨基功能以甲酰胺基进行保护。该发明还涉及适当的中间体和制造这些中间体的方法。此外，该发明还涉及固态纯的5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

  公开号：

  WO2015162084A1

文献信息

• [EN] TREATMENT OF SKIN LESIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LÉSIONS CUTANÉES
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2017198347A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention is relates to a compound of formula (I), wherein X1, X2 and X3 are, independently of each other, N or CH; with the proviso that at least two of X1 X2 and X3 are N; Y is N or CH; W is H or F; with the proviso that when W is F, then X1, X2 and X3 are N; R1 and R2 are independently of each other (i) a morpholinyl of formula (II) wherein the arrow denotes the bond in formula (I); and wherein R3 and R4 are independently of each other H, C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxy, C1alkoxyC1-C3alkyl, CN, or C(O)O-C1-C2alkyl; or R3 and R4 form together a bivalent residue -R5R6- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, or any of the structures wherein the arrows denote the bonds in formula (II); or (ii) a saturated 6-membered heterocyclic ring Z selected from thiomorpholinyl and piperazinyl, optionally substituted by 1 to 3 R7; wherein R7 is independently at each occurrence C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxyC1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl; or two R7 substituents form together a bivalent residue-R8R9- selected from Ci-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2- or -O-CH2CH2-O-; with the proviso that at least one of R1 and R2is a morpholinyl of formula II; and prodrugs, metabolites, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the prevention or treatment of a skin lesion in a subject.

  本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中X1、X2和X3分别独立地为N或CH；但至少两个X1、X2和X3为N；Y为N或CH；W为H或F；但当W为F时，X1、X2和X3为N；R1和R2独立地为(i)式(II)的吗啡啉基，其中箭头表示式(I)中的键；且R3和R4独立地为H、C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4共同形成一种双价残基-R5R6-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-，-CH2-NH-CH2-，或箭头表示式(II)中的键的任何结构；或(ii)选择自硫吗啡啉基和哌嗪基的饱和6元杂环环Z，可选地取代1至3个R7；其中R7在每次出现时独立地为C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基共同形成一种双价残基-R8R9-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；但至少R1和R2中的一个为式II的吗啡啉基；以及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化合物和药学上可接受的盐，用于预防或治疗受试者的皮肤病变。
• Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
  申请人：Cmiljanovic Vladimir

  公开号：US08921361B2

  公开（公告）日：2014-12-30

  The invention relates to novel therapeutic agents and diagnostic probes. The invention also relates to phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor triazine-, pyrimidine- and pyridine-based compounds^ Formula (I), their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites, N-oxide derivatives, pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs thereof compositions of the new compounds; either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, with a pharmaceutically acceptable carrier; and uses of the new compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, for treating disorders mediated by lipid kinases. •Methods of using compounds of Formula (I) for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed. (Formula I)

  本发明涉及新型治疗剂和诊断探针。本发明还涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂三嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物的公式（I），它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、N-氧化衍生物、药学上可接受的盐和其前药的组合物；新化合物的组合物，可以单独使用或与至少一种其他治疗剂一起使用，与药学上可接受的载体；以及使用新化合物，可以单独使用或与至少一种其他治疗剂一起使用，治疗由脂质激酶介导的疾病。本发明还公开了使用公式（I）化合物的方法，用于哺乳动物细胞中的体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类疾病，或相关的病理条件。（公式I）
• TRIAZINE, PYRIMIDINE AND PYRIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS AND DIAGNOSTIC PROBES
  申请人：Cmiljanovic Vladimir

  公开号：US20110275762A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  The invention relates to novel therapeutic agents and diagnostic probes. The invention also relates to phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor triazine-, pyrimidine- and pyridine-based compoundŝ Formula (I), their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites, N-oxide derivatives, pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs thereof compositions of the new compounds; either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, with a pharmaceutically acceptable carrier; and uses of the new compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, for treating disorders mediated by lipid kinases. •Methods of using compounds of Formula (I) for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed. (Formula I)

  本发明涉及新型治疗剂和诊断探针。本发明还涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白酶（mTOR）抑制剂三嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物̂公式（I），它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、N-氧化衍生物、药学上可接受的盐以及前药的组合物；新化合物的组合物，可以单独使用或与至少一种额外的治疗剂结合，与药学上可接受的载体；以及使用新化合物的方法，可以单独使用或与至少一种额外的治疗剂结合，用于治疗由脂质激酶介导的疾病。公开了使用公式（I）化合物的方法，用于哺乳动物细胞中的体外、原位和体内诊断、预防或治疗这种疾病或相关病理条件。(公式I)
• NOVEL TRIAZINE COMPOUNDS
  申请人：Dugar Sundeep

  公开号：US20130303516A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention relates to novel triazine compounds of formula (1), methods of their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of these compounds to treat proliferative disorders such as tumors and cancers and also other conditions and disorders related to or associated with dysregulation of PI3 Kinases, PI3 Kinase pathway, mTOR and/or the mTOR pathway.

  本发明涉及公式（1）的新型三嗪类化合物，其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗增殖性疾病，如肿瘤和癌症，以及与PI3激酶、PI3激酶途径、mTOR和/或mTOR途径失调相关或相关的其他状况和疾病。
• Manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
  申请人：UNIVERSITAET BASEL

  公开号：US10100031B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  The invention relates to a method of manufacturing triazine, pyrimidine and pyridine derivatives of formula (I), wherein U, V, W and Z are nitrogen or carbon atoms, whereby at least one of U, V and W is nitrogen, and the other substituents are defined as in the specification, by condensing a corresponding halo-triazine, pyrimidine or pyridine in a type of Suzuki coupling with a pyridyl- or pyrimidinyl-borane, wherein the amino function is protected as a formamidine. The invention further relates to suitable intermediates and methods of manufacturing of such intermediates. Furthermore the invention relates to pure 5-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine in solid form.

  本发明涉及一种制造式(I)三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的方法，其中 U、V、W 和 Z 为氮原子或碳原子，其中 U、V 和 W 中至少有一个为氮原子，其他取代基定义如说明书所述，制造方法是将相应的卤代三嗪、嘧啶或吡啶与吡啶基或嘧啶基硼烷通过一种类型的铃木偶联进行缩合，其中氨基功能作为甲脒受到保护。本发明还涉及合适的中间体和制造这种中间体的方法。此外，本发明还涉及固体形式的纯 5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。