(2S)-2-N-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-2-N-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• 化学式: C₁₈H₂₉N₅O₄S
• 分子量: 411.525
• InChiKey: DTHVBABBHDWJID-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3-Methyl-butylamino)-acetic acid methyl ester 在 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 吡啶 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (2S)-2-N-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N-(3-methylbutyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  N-Alkyl Urea Hydroxamic Acids as a New Class of Peptide Deformylase Inhibitors with Antibacterial Activity

  摘要：

  摘要肽变形酶（PDF）是一种原核生物金属酶，对细菌生长至关重要，是开发抗菌剂的新靶点。之前报道的所有具有足够抗菌活性的 PDF 抑制剂都有一个共同的结构特征，即在 P1′位点上有一个 2-取代的烷酰基。通过迭代平行合成和传统药物化学的结合，我们发现了一类新的 PDF 抑制剂，其 P1′位点上含有 N-烷基脲。我们发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体（包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的 MIC ≤4 μg/ml 的化合物。抑制 EscherichiacoliNi-PDF 50%酶活性所需的浓度（IC50s）≤0.1 μM，这表明了抑制剂的特异性。此外，这些化合物对 PDF 具有很高的选择性，对母细胞蛋白酶和其他哺乳动物金属蛋白酶的 IC50 始终为 >200 μM。结构-活性关系分析确定了可提高效力和降低细胞毒性的优选替代物。其中一种化合物（VRC4307）与 PDF 进行了共晶体化，并确定了分辨率为 1.7 Å 的酶抑制剂结构。这一结构信息表明，脲化合物的结合位置与之前确定的琥珀酸羟肟酸酯的结合位置相似。在小鼠保护试验中，VRC4232 和 VRC4307 这两种化合物显示出体内疗效，50% 的保护剂量分别为 30.8 毫克/千克体重和 17.9 毫克/千克体重。这些 N-烷基脲羟肟酸为确定可用作抗菌剂的新型 PDF 抑制剂提供了一个起点。

  DOI：

  10.1128/aac.46.9.2752-2764.2002

文献信息

• <i>N</i>-Alkyl Urea Hydroxamic Acids as a New Class of Peptide Deformylase Inhibitors with Antibacterial Activity
  作者：Corinne J. Hackbarth、Dawn Z. Chen、Jason G. Lewis、Kirk Clark、James B. Mangold、Jeffrey A. Cramer、Peter S. Margolis、Wen Wang、Jim Koehn、Charlotte Wu、S. Lopez、George Withers、Helen Gu、Elina Dunn、R. Kulathila、Shi-Hao Pan、Wilma L. Porter、Jeff Jacobs、Joaquim Trias、Dinesh V. Patel、Beat Weidmann、Richard J. White、Zhengyu Yuan

  DOI：10.1128/aac.46.9.2752-2764.2002

  日期：2002.9

  Peptide deformylase (PDF) is a prokaryotic metalloenzyme that is essential for bacterial growth and is a new target for the development of antibacterial agents. All previously reported PDF inhibitors with sufficient antibacterial activity share the structural feature of a 2-substituted alkanoyl at the P₁′ site. Using a combination of iterative parallel synthesis and traditional medicinal chemistry, we have identified a new class of PDF inhibitors withN-alkyl urea at the P₁′ site. Compounds with MICs of ≤4 μg/ml against gram-positive and gram-negative pathogens, includingStaphylococcusaureus,Streptococcuspneumoniae, andHaemophilusinfluenzae, have been identified. The concentrations needed to inhibit 50% of enzyme activity (IC₅₀s) forEscherichiacoliNi-PDF were ≤0.1 μM, demonstrating the specificity of the inhibitors. In addition, these compounds were very selective for PDF, with IC₅₀s of consistently >200 μM for matrilysin and other mammalian metalloproteases. Structure-activity relationship analysis identified preferred substitutions resulting in improved potency and decreased cytotoxity. One of the compounds (VRC4307) was cocrystallized with PDF, and the enzyme-inhibitor structure was determined at a resolution of 1.7 Å. This structural information indicated that the urea compounds adopt a binding position similar to that previously determined for succinate hydroxamates. Two compounds, VRC4232 and VRC4307, displayed in vivo efficacy in a mouse protection assay, with 50% protective doses of 30.8 and 17.9 mg/kg of body weight, respectively. TheseN-alkyl urea hydroxamic acids provide a starting point for identifying new PDF inhibitors that can serve as antimicrobial agents.

  摘要肽变形酶（PDF）是一种原核生物金属酶，对细菌生长至关重要，是开发抗菌剂的新靶点。之前报道的所有具有足够抗菌活性的 PDF 抑制剂都有一个共同的结构特征，即在 P1′位点上有一个 2-取代的烷酰基。通过迭代平行合成和传统药物化学的结合，我们发现了一类新的 PDF 抑制剂，其 P1′位点上含有 N-烷基脲。我们发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体（包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的 MIC ≤4 μg/ml 的化合物。抑制 EscherichiacoliNi-PDF 50%酶活性所需的浓度（IC50s）≤0.1 μM，这表明了抑制剂的特异性。此外，这些化合物对 PDF 具有很高的选择性，对母细胞蛋白酶和其他哺乳动物金属蛋白酶的 IC50 始终为 >200 μM。结构-活性关系分析确定了可提高效力和降低细胞毒性的优选替代物。其中一种化合物（VRC4307）与 PDF 进行了共晶体化，并确定了分辨率为 1.7 Å 的酶抑制剂结构。这一结构信息表明，脲化合物的结合位置与之前确定的琥珀酸羟肟酸酯的结合位置相似。在小鼠保护试验中，VRC4232 和 VRC4307 这两种化合物显示出体内疗效，50% 的保护剂量分别为 30.8 毫克/千克体重和 17.9 毫克/千克体重。这些 N-烷基脲羟肟酸为确定可用作抗菌剂的新型 PDF 抑制剂提供了一个起点。