ethyl (4R)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate | 905287-66-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl (4R)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
• 英文别名: Ethyl(4R)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate；ethyl (6R)-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 905287-66-3
• 化学式: C₂₂H₁₈F₃N₃O₃
• 分子量: 429.398
• InChiKey: QFEKGVDBVLDUAY-LJQANCHMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (4R)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 在 溴 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 4-{(4R)-7-(2-hydroxyethyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydropyrimido[4,5-d]pyridazin-4-yl}benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  具有新型赤道环拓扑结构的强力和选择性人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：肺动脉高压大鼠模型中极性嘧啶并哒嗪BAY‐8040的体内功效

  摘要：

  人类中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）是在许多心肺和全身性炎症和自身免疫性疾病中炎症的关键驱动因素。过高的HNE活性过高是蛋白酶-抗蛋白酶平衡被破坏的结果。因此，人们一直在寻找具有合适药代动力学的有效的和选择性的HNE抑制剂，其将允许在患者中口服给药。基于化学探针BAY-678和临床候选物BAY 85-8501，我们沿着亲代嘧啶酮铅系列的赤道探索了进一步的环拓扑。在东部对新型环系统进行环空处理，生成咪唑并，三唑并四唑并嘧啶，以确保除HNE的S1和S2口袋外还存在其他抑制剂-HNE接触。哒嗪的西环化产生了极性的嘧啶并哒嗪BAY‐8040，结合了出色的效价和选择性以及有希望的药代动力学特征。在由一丁香酚碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中显示了在减少心脏重塑和改善心功能方面的体内功效。这证明了在动物体内的概念证明。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500269
• 作为产物：
  描述：

  3-(三氟甲基)苯硫脲 在 polyphosphoric acid ethyl ester 、 Chiral Column 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 ethyl (4R)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  具有新型赤道环拓扑结构的强力和选择性人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：肺动脉高压大鼠模型中极性嘧啶并哒嗪BAY‐8040的体内功效

  摘要：

  人类中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）是在许多心肺和全身性炎症和自身免疫性疾病中炎症的关键驱动因素。过高的HNE活性过高是蛋白酶-抗蛋白酶平衡被破坏的结果。因此，人们一直在寻找具有合适药代动力学的有效的和选择性的HNE抑制剂，其将允许在患者中口服给药。基于化学探针BAY-678和临床候选物BAY 85-8501，我们沿着亲代嘧啶酮铅系列的赤道探索了进一步的环拓扑。在东部对新型环系统进行环空处理，生成咪唑并，三唑并四唑并嘧啶，以确保除HNE的S1和S2口袋外还存在其他抑制剂-HNE接触。哒嗪的西环化产生了极性的嘧啶并哒嗪BAY‐8040，结合了出色的效价和选择性以及有希望的药代动力学特征。在由一丁香酚碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中显示了在减少心脏重塑和改善心功能方面的体内功效。这证明了在动物体内的概念证明。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500269

文献信息

• [EN] 3,4,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-D]PYRIMIDINE-2,5-DIONES AND THEIR THERAPEUTIC USE<br/>[FR] 3,4,6,7-TÉTRAHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-D]PYRIMIDINE-2,5-DIONES ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：ARGENTA DISCOVERY LTD

  公开号：WO2009060206A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  Compounds in which two substituted 3,4,6,7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5- dione molecules are covalently linked via a linker radical which has contains a betaine or zwitterionic motif are inhibitors of human neutrophil elastase activity, for the treatment of respiratory diseases, especially by inhalation.

  含有两个取代的3,4,6,7-四氢-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-2,5-二酮分子的化合物，通过一个含有甜菜碱或带电离子基团的连接基团共价连接在一起，是人类中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂，用于治疗呼吸道疾病，尤其是通过吸入途径。
• [EN] TETRAHYDROPYRROLOPYRIMIDINEDIONES AND THEIR USE AS HUMAN NEUTROPHIL ELASTASE INHIBITORS<br/>[FR] TÉTRAHYDROPYRROLOPYRIMIDINEDIONES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE L'ÉLASTASE DES NEUTROPHILES HUMAINS
  申请人：ARGENTA DISCOVERY LTD

  公开号：WO2009013444A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  Compounds of formula (I) and multimers thereof are inhibitors of human neutrophil elastase activity, and of utility in the treatment of, e.g., COPD : wherein all the substituents are as defined in claim 1.

  式（I）的化合物及其多聚体是人类中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂，并且在治疗COPD等方面具有实用价值：其中所有取代基均如权利要求1所定义。
• Freezing the Bioactive Conformation to Boost Potency: The Identification of BAY 85-8501, a Selective and Potent Inhibitor of Human Neutrophil Elastase for Pulmonary Diseases
  作者：Franz von Nussbaum、Volkhart M.-J. Li、Swen Allerheiligen、Sonja Anlauf、Lars Bärfacker、Martin Bechem、Martina Delbeck、Mary F. Fitzgerald、Michael Gerisch、Heike Gielen-Haertwig、Helmut Haning、Dagmar Karthaus、Dieter Lang、Klemens Lustig、Daniel Meibom、Joachim Mittendorf、Ulrich Rosentreter、Martina Schäfer、Stefan Schäfer、Jens Schamberger、Leila A. Telan、Adrian Tersteegen

  DOI：10.1002/cmdc.201500131

  日期：2015.7

  Human neutrophil elastase (HNE) is a key protease for matrix degradation. High HNE activity is observed in inflammatory diseases. Accordingly, HNE is a potential target for the treatment of pulmonary diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), bronchiectasis (BE), and pulmonary hypertension (PH). HNE inhibitors

  Human neutrophil elastase (HNE) is a key protease for matrix degradation. High HNE activity is observed in inflammatory diseases. Accordingly, HNE is a potential target for the treatment of pulmonary diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), bronchiectasis (BE), and pulmonary hypertension (PH). HNE inhibitors
• USE OF1,4-DIARYL-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ON DERIVATIVES FOR TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
  申请人：Von Nussbaum Franz

  公开号：US20100010024A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  The present application relates to the use of 1,4-diaryldihydropyrimidin-2-one derivatives of the formula (I) for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other types of pulmonary hypertension, and to the use thereof for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other types of pulmonary hypertension.

  本申请涉及使用式(I)的1,4-二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物用于治疗和/或预防肺动脉高压和其他类型的肺动脉高压，以及用于制造用于治疗和/或预防肺动脉高压和其他类型的肺动脉高压的药物。
• [DE] 1,4-DIARYL-PYRIMIDOPYRIDAZIN-2,5-DIONE UND IHRE VERWENDUNG<br/>[EN] 1,4-DIARYL-PYRIMIDOPYRIDAZINE-2,5-DIONES AND THEIR USE<br/>[FR] 1,4-DIARYL-PYRIMIDOPYRIDAZIN-2,5-DIONES ET LEUR UTILISATION
  申请人：BAYER SCHERING PHARMA AG

  公开号：WO2009135599A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 1,4-Diaryl-pyrimido[4,5-d]pyridazin-2,5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems.

  这份申请涉及新的1,4-二芳基嘧啶并[4,5-d]吡啶嗪-2,5-二酮衍生物，制备它们的方法，它们单独或与其他物质结合的用途用于治疗和/或预防疾病，以及它们用于制造药物用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺部和心血管系统疾病。