1-[4-[4-[[(2S)-2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone | 65277-42-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-[4-[4-[[(2S)-2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone
• CAS: 65277-42-1
• 化学式: C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄
• 分子量: 531.4
• InChiKey: XMAYWYJOQHXEEK-ANWICMFUSA-N

物化性质

• 熔点：
  148-152 °C
• 沸点：
  753.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4046 (rough estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  溶于甲醇：50mg/mL
• LogP：
  4.350
• 物理描述：
  COLOURLESS CRYSTALS OR POWDER.
• 颜色/状态：
  Crystals from 4-methylpentanone
• 蒸汽压力：
  6.41X10-14 mm Hg at 25 °C (est)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /hydrogen chloride and nitrogen oxides/.
• 解离常数：
  pKa1 = 3.96 (amine); pKa2 = 6.75 (imine) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  69.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

酮康唑部分在肝脏中通过氧化和降解咪唑环和哌嗪环、氧化O-脱烷基化以及芳香族羟基化代谢为几种无活性代谢物。

Ketoconazole is partially metabolized, in the liver, to several inactive metabolites by oxidation and degradation of the imidazole and piperazine rings, by oxidative O-dealkylation, and by aromatic hydroxylation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

口服酮康唑的患者中，有4%至20%的人会出现轻度和短暂的肝酶升高。这些异常通常是暂时的和无症状的，很少需要调整剂量或停药。文献中详细描述了酮康唑引起的临床明显肝毒性，估计发生的概率为每2000至15000名使用者中有一名。肝损伤通常在开始治疗后的1至6个月内呈现急性肝炎样的表现。虽然大多数病例呈现肝细胞损伤的模式，但也描述了胆汁淤积的形式。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多是罕见的，自身抗体的形成也是如此。停止治疗后的恢复可能延迟，通常需要1到3个月。已经描述了出现急性肝衰竭、死亡或需要紧急肝移植的严重病例。

Mild and transient elevations in liver enzymes occur in 4% to 20% of patients on oral ketaconazole. These abnormalities are usually transient and asymptomatic and uncommonly require dose adjustment or discontinuation. Clinically apparent hepatotoxicity from ketaconazole is well described in the literature and is estimated to occur in 1:2,000 to 1:15,000 users. The liver injury typically presents with an acute hepatitis-like picture 1 to 6 months after starting therapy. While most cases present with a hepatocellular pattern of injury, cholestatic forms have been described. Rash, fever and eosinophilia are rare as is autoantibody formation. Recovery upon stopping therapy may be delayed and generally takes 1 to 3 months. Severe cases with acute liver failure and death or need for emergency liver transplantation have been described.

来源:LiverTox

毒理性

• 暴露途径

该物质可以通过摄入被身体吸收。

The substance can be absorbed into the body by ingestion.

来源:ILO International Chemical Safety Cards (ICSC)

毒理性

• 吸入症状

咳嗽。

Cough.

来源:ILO International Chemical Safety Cards (ICSC)

毒理性

• 皮肤症状

红色。

Redness.

来源:ILO International Chemical Safety Cards (ICSC)

毒理性

• 摄入症状

恶心。头痛。眩晕。呕吐。腹泻。

Nausea. Headache. Dizziness. Vomiting. Diarrhoea.

来源:ILO International Chemical Safety Cards (ICSC)

吸收、分配和排泄

酮康唑从胃肠道迅速吸收。口服给药后，酮康唑在胃液中溶解并转化为盐酸形式，然后从胃部吸收。

Ketoconazole is rapidly absorbed from the GI tract. Following oral administration, ketoconazole is dissolved in gastric secretions and converted to the hydrochloride salt prior to absorption from the stomach.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

食物对酮康唑在胃肠道吸收的速度和程度的影响尚未明确确定。一些临床医生报告称，与食物同服相比，空腹服用酮康唑会导致更高的血药浓度。然而，制造商表示，与食物同服酮康唑可以增加吸收的程度，并使血药浓度更加一致。制造商建议，食物通过增加酮康唑的溶解速度和/或程度（例如，通过增加胆汁分泌）或延迟胃排空来增加酮康唑的吸收。

The effect of food on the rate and extent of GI absorption of ketoconazole has not been clearly determined. Some clinicians have reported that administration of ketoconazole to fasting individuals results in higher plasma concentrations of the drug than does administration with food. However, the manufacturer states that administration of ketoconazole with food increases the extent of absorption and results in more consistent plasma concentrations of the drug. The manufacturer suggests that food increases absorption of ketoconazole by increasing the rate and/or extent of dissolution of ketoconazole (e.g., by increasing bile secretions) or by delaying stomach emptying.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

酮康唑是一种弱的双性剂，因此需要酸性环境才能溶解和吸收。

Ketoconazole is a weak dibasic agent and thus requires acidity for dissolution and absorption.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

口服酮康唑的生物利用度取决于胃内胃内容的pH值；pH值增加会导致药物吸收减少。在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者中报告了酮康唑的生物利用度降低，这可能是由于该病状相关的胃低氯血症；在这些患者中，同时给予稀释的盐酸溶液可以正常化药物的吸收。198 同时给予酸性饮料可能会增加某些无胃酸个体的口服酮康唑的生物利用度。

The bioavailability of oral ketoconazole depends on the pH of the gastric contents in the stomach; an increase in the pH results in decreased absorption of the drug. Decreased bioavailability of ketoconazole has been reported in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), probably because of gastric hypochlorhydria associated with this condition; concomitant administration of dilute hydrochloric acid solution normalized absorption of the drug in these patients.198 Concomitant administration of an acidic beverage may increase bioavailability of oral ketoconazole in some individuals with achlorhydria.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36,S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  TK7912300
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS06,GHS08,GHS09
• 危险性描述：
  H301,H360F,H373,H410
• 危险性防范说明：
  P201,P273,P301 + P310,P308 + P313,P501

制备方法与用途

酮康唑是一种广谱抗真菌药，具有以下特点和用途：

1. 作用机制：酮康唑通过抑制真菌细胞膜上的麦角固醇生物合成所需的酶而发挥其抗菌作用。这种抑制作用导致真菌细胞膜的通透性增加，并使细胞内的游离氨基酸水平降低。

2. 适应症：

   • 脚气（足癣）
   • 头皮屑过多
   • 慢性黏膜皮肤念珠菌病
   • 口腔念珠菌感染（口腔真菌感染）
   • 念珠菌尿路感染
   • 白假丝酵母菌引起的深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病等

3. 应用范围：

   • 皮肤：用于治疗各种由念珠菌和/或糠秕孢子菌引起的皮肤病。
   • 头皮：用于治疗头皮屑过多（脂溢性皮炎）。
   • 阴道：可用于阴道念珠菌感染。

4. 化学性质：白色结晶性粉末，熔点146℃，不溶于水。在生产中可通过特定的有机合成反应获得。

5. 注意事项和警告：

   • 对肝功能有潜在影响，治疗期间需定期监测肝功能。
   • 可引起光敏反应，应避免长时间暴露于阳光下。
   • 孕妇及哺乳期妇女使用时需谨慎，因为存在致畸风险和可能的乳汁分泌减少。
   • 与其他药物（如西咪替丁）合用时需间隔至少2小时。

6. 化学生产：酮康唑可由1-乙酰基-4-(4-羟基苯)哌嗪、氢氧化钠以及苯中的硫酸二甲酯经过一系列反应合成得到。

7. 毒性和储存要求：

   • 酮康唑属于高毒性化学品，需小心处理。
   • 存储时应保持低温干燥环境，并与食品原料分开存放以确保安全。

总之，酮康唑是一种重要的抗真菌药物，在临床治疗上具有广泛的应用价值。然而其使用过程中需要注意相关禁忌症以及不良反应的发生。