2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-C]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺 | 732983-37-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-C]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺
• 中文别名: BAY61-3606;2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺
• 英文名称: Bay 61-3606
• 英文别名: syk inhibitor IV；BAY-61-3606 free base；2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]pyridine-3-carboxamide
• CAS: 732983-37-8
• 化学式: C₂₀H₁₈N₆O₃
• 分子量: 390.401
• InChiKey: JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.41
• 溶解度：
  可溶于水中

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

BAY 61-3606 是一种有效的、具有口服活性的 ATP 竞争性可逆选择性 Syk 抑制剂，Ki 值为 7.5 nM，IC50 值为 10 nM。研究表明，该化合物能降低神经母细胞瘤细胞中的 ERK1/2 和 Akt 的磷酸化水平，并且在 K-rn 细胞裂解物中显著减少 Syk 磷酸化。此外，BAY 61-3606 还能在乳腺癌细胞中通过下调 Mcl-1 来促进 TRAIL 引起的细胞凋亡。

靶点

• Ki: 7.5 nM (Syk)
• IC50: 10 nM (Syk)

体外研究

在体外实验中，BAY 61-3606（浓度范围：0.01 μM 至 10 μM；孵育时间：48 小时）显著减少了 SYK 阳性的 SH-SY5Y 细胞和 SYK 阴性的 SK-N-BE 细胞的细胞存活率，且呈剂量依赖性。SH-SY5Y 细胞中 SYK 表达水平较高，因此对 BAY 61-3606 的敏感度高于 SK-N-BE 细胞。

BAY 61-3606 在神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞中的作用浓度（0.4 μM 和 0.8 μM；孵育时间：4 或 24 小时）显著降低了 ERK1/2 和 Akt 的磷酸化水平。在 K-rn 细胞裂解物中，BAY 61-3606（浓度：2 μM；孵育时间：2 小时）诱导 Syk 磷酸化水平显著下降。

药效学实验

• 细胞活力检测

  • 细胞系: SYK 阳性的 SH-SY5Y 和 SYK 阴性的 SK-N-BE 细胞
  • 浓度: 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 和 10 μM
  • 孵育时间: 48 小时
  • 结果: 在剂量依赖性的方式下显著降低了两种细胞系的存活率。

• Western Blot 分析

  • 细胞系: SH-SY5Y 细胞
  • 浓度: 0.4 μM 和 0.8 μM
  • 孵育时间: 4 小时或 24 小时
  • 结果: 4 或 24 小时处理后降低了 ERK1/2 和 Akt 的磷酸化。

• Western Blot 分析

  • 细胞系: K-rn 细胞裂解物
  • 浓度: 2 μM
  • 孵育时间: 2 小时
  • 结果: 引发了 Syk 磷酸化水平的显著下降。

体内研究

在体内实验中，BAY 61-3606 单独使用对 MCF-7 肿瘤异种移植模型中的 BALB/c 裸鼠肿瘤生长的影响比单独使用 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 更加显著。与 TRAIL 结合给药时，BAY 61-3606 显著减少了异种移植肿瘤的体积。

动物模型

• 实验动物: 雌性 BALB/c 裸鼠（5 周龄），带有 MCF-7 肿瘤异种移植物
• 给药剂量和方式: 通过腹腔注射给予 BAY 61-3606 (50 mg/kg)，TRAIL (10 mg/kg) 或二者联合，其中 TRAIL 在给 BAY 61-3606 后 2 小时注射；共持续两周
• 结果: 引发了肿瘤生长的有效抑制。

文献信息

• New CRTh2 antagonists
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2548876A1

  公开（公告）日：2013-01-23

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及式(I)的化合物，制备这种化合物的方法以及它们在治疗病理状况或疾病中的应用，该病理状况或疾病容易通过CRTh2拮抗活性得到改善。
• Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
  申请人：VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED

  公开号：US20160095858A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention features a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , W, X, Y, Z, n, o, p, and q are defined herein, for the treatment of CFTR mediated diseases, such as cystic fibrosis. The present invention also features pharmaceutical compositions, method of treating, and kits thereof.

  本发明涉及一种具有以下化学式I的化合物： 或其药用可接受的盐，其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，W，X，Y，Z，n，o，p和q在此处定义，用于治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化。本发明还涉及药物组合物、治疗方法和相关工具包。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] NEW CRTh2 ANTAGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX ANTAGONISTES DE CRTH2
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2013010881A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及公式(I)的化合物，制备此类化合物的方法以及它们在治疗可通过CRTh2拮抗剂活性改善的病理状况或疾病中的用途。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS, MEDICAMENTS CONTAINING SAID COMPOUNDS, USE THEREOF AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
  申请人：HECKEL Armin

  公开号：US20130157981A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to compounds of general formula (I) and the tautomers and the salts thereof, particularly the pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids and bases, which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibitory effect on epithelial sodium channels, the use thereof for the treatment of diseases, particularly diseases of the lungs and airways.

  本发明涉及一般式（I）的化合物，以及其互变异构体和盐，特别是其与无机或有机酸和碱形成的药用可接受盐，具有有价值的药理特性，特别是对上皮钠通道具有抑制作用，以及其用于治疗疾病，特别是肺部和气道疾病的用途。