(3S)-5-(benzyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | 1356460-51-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: (3S)-5-(benzyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
• 英文别名: (S)-5-(Benzyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid；(3S)-6-methoxy-5-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 1356460-51-9
• 化学式: C₁₈H₁₉NO₄
• 分子量: 313.353
• InChiKey: ACGYQXYBZPWBLS-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 沸点：
  536.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  67.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-5-(benzyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 在 N-甲酰吗啉 、 硫酸 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (S)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  迈向EMA401的可扩展综合和过程，第I部分：后期过程开发，路线侦察和ICH M7评估

  摘要：

  我们提出钠（3 S）-5-（苄氧基）-2-（二苯基乙酰基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐（EMA401，olodanrigan），一种血管紧张素II 2型拮抗剂。该手稿的特点是对用于后期临床用品的最终游戏进行了工艺优化，概述了在侦查关键中间体苯丙氨酸衍生物的路线中确定的合成策略，以及潜在形成的剧毒双（双氯甲基）的分析控制策略。 ）醚（BCME）。从苯丙氨酸衍生物开始，我们描述了从早期阶段到后期阶段的最终过程的优化，并因此改善了PMI因子。该序列包括Pictet-Spengler环化和酰胺偶联，这是最后一个形成键的步骤，并且在试点工厂中成功完成了175千克规模的制造过程。修改后的工艺条件消除了第一步羧酸的原位活化，避免了REACH列出的溶剂DMF，并导致PMI改善了3倍。在最终结晶中，在复杂的固体中发现了新的，热力学上更稳定的原料药广泛的多晶型物筛选过程中EMA401的

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00215
• 作为产物：
  描述：

  (S)-methyl 3-(2-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate 在 盐酸 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 异丙醚 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 (3S)-5-(benzyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  ANGIOTENSIN II RECEPTOR 2 ANTAGONIST SALT FORM AND CRYSTALLINE FORM, AND PREPARATION METHOD THEREFOR

  摘要：

  揭示了一种血管紧张素II受体2（AT2R）拮抗剂盐形和晶体形式，以及其制备方法，以及在制备治疗慢性疼痛药物中应用该盐形和晶体形式。

  公开号：

  US20210206724A1

文献信息

• SALT AND SOLVATES OF A TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE
  申请人：McCarthy Thomas David

  公开号：US20120022101A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  (S)-2-(Diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinoline carboxylic acid in substantially pure form is described together with its sodium salt and solvates. Methods for preparing the compound, its sodium salt and its solvates and pharmaceutical compositions comprising them are also described.

  (S)-2-(二苯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯甲氧基)-3-异喹啉羧酸以及其钠盐和溶剂合物的纯形式被描述，同时也描述了制备该化合物、其钠盐和溶剂合物以及含有它们的药物组合物的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SPINIFEX PHARM PTY LTD

  公开号：WO2015003223A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  The present invention relates generally to compounds that are useful in antagonizing the angiotensin II type 2 (AT2) receptor. More particularly, the invention relates to substituted isoquinoline compounds and their use as AT2 receptor antagonists. Pharmaceutical compositions comprising the compounds and their use in modulating the AT2 receptor and therapies that require modulation of the AT2 receptor are described.

  本发明一般涉及对抗血管紧张素II型2（AT2）受体的化合物。更具体地，本发明涉及取代异喹啉化合物及其用作AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含这些化合物的药物组合物以及它们在调节AT2受体和需要调节AT2受体的治疗中的用途。
• Toward a Scalable Synthesis and Process for EMA401, Part III: Using an Engineered Phenylalanine Ammonia Lyase Enzyme to Synthesize a Non-natural Phenylalanine Derivative
  作者：Leo A. Hardegger、Pascal Beney、Dominique Bixel、Christian Fleury、Feng Gao、Alexandre Grand-Guillaume Perrenoud、Xingxian Gu、Julien Haber、Tao Hong、Roger Humair、Andreas Kaegi、Michael Kibiger、Florian Kleinbeck、Van Tong Luu、Lukas Padeste、Florian A. Rampf、Thomas Ruch、Thierry Schlama、Eric Sidler、Anikó Udvarhelyi、Bernhard Wietfeld、Yao Yang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00217

  日期：2020.9.18

  conversion of a cinnamic acid derivative to the corresponding phenylalanine derivative could be achieved. The phenylalanine derivative was subsequently telescoped to a Pictet–Spengler reaction with formaldehyde, and the corresponding tetrahydroisoquinoline derivative was isolated in 60–70% yield with >99.9:0.1 er. On the basis of our screenings, carbonate/carbamate-buffered ammonia at an NH3 concentration

  开发了一种使用工程化的苯丙氨酸氨裂合酶（PAL）酶的方法，作为通往olodanrigan（EMA401）关键中间体的替代途径的一部分。在本报告的第一部分中，介绍了筛选最佳反应条件的详细结果，然后讨论了所研究的几种后处理策略。在PAL催化的反应中，肉桂酸衍生物向相应的苯丙氨酸衍生物的转化率可达到70-80％。随后将苯丙氨酸衍生物与甲醛进行伸缩反应，以进行Pictet-Spengler反应，并分离出相应的四氢异喹啉衍生物，收率60-70％，> 99.9：0.1 er。根据我们的筛选，碳酸盐/氨基甲酸酯缓冲的氨为NH 3发现最佳浓度为9-10 M，pH值为9.5-10.5。可以实现低至2.5 wt％的酶负载（E：S = 1:40 w / w），并且发现3–9 v / w（1.17–0.39 M）之间的底物浓度与反应条件兼容。在最后的过程中应用了温度梯度：在利用熵项的温度依赖性并随后冷却至20°C
• [EN] BIOCATALYTIC SYNTHESIS OF OLODANRIGAN (EMA401) FROM 3-(2-(BENZYLOXY)-3-METHOXYPHENYL)PROPENOIC ACID WITH PHENYLALANINE AMMONIA LYASE<br/>[FR] SYNTHÈSE BIOCATALYTIQUE D'OLODANRIGAN (EMA401) À PARTIR D'ACIDE 3-(2- (BENZYLOXY)-3-MÉTHOXYPHÉNYL)PROPÉNOÏQUE À L'AIDE DE PHÉNYLALANINE AMMONIAC LYASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2020012266A1

  公开（公告）日：2020-01-16

  The present invention relates to a first biocatalytic process for preparing olodanrigan ((S)-5-(benzyloxy)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6- methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid; compound of formula (I); EMA401, PD 126055 ) by reacting 3-(2-(benzyloxy) -3-methoxyphenyl)propenoic acid (compound of formula (C3)) with an engineered phenylalanine ammonia lyase (PAL) and an amino donor to (S)-2-amino-3-(2-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)propanoic acid (compound of formula (C4)), and then reacting the compound of formula (C4) to olodanrigan, or a salt, or a solvate thereof. The present invention also relates to a second biocatalytic p rocess for preparing olodanrigan by reacting the compound of formula (C3) with an engineered phenylalanine ammonia lyase (PAL) and an amino donor, and then adding an aldehyde derivative to form (S)-5- (benzyloxy)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (compound of formula (C5)), and then reacting the compound of formula (C5) to olodanrigan, or a salt, or a solvate thereof. The present invention further relates to a process for preparing pharmaceuticals and pharmaceutical compositions from the compound of formula (I), or a salt, or a solvate thereof. Olodanrigan is used in the treatment of neuropathic and inflammatory pain.

  本发明涉及一种用于制备奥洛丹利甘（（S）-5-（苄氧基）-2-（2,2-二苯乙酰基）-6- 甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸；化合物的第一生物催化过程（I）；EMA401、PD 126055）的方法，通过将3-（2-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）丙烯酸（化合物（C3））与经过改造的苯丙氨酸氨基裂解酶（PAL）和氨基供体反应，制备（S）-2-氨基-3-（2-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）丙酸（化合物（C4）），然后将化合物（C4）反应制备奥洛丹利甘，或其盐或溶剂合物。本发明还涉及一种用于制备奥洛丹利甘的第二生物催化过程，通过将化合物（C3）与经过改造的苯丙氨酸氨基裂解酶（PAL）和氨基供体反应，然后添加醛类衍生物形成（S）-5-（苄氧基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（化合物（C5）），然后将化合物（C5）反应制备奥洛丹利甘，或其盐或溶剂合物。本发明还涉及一种从化合物（I）或其盐或溶剂合物制备药物和药物组合物的方法。奥洛丹利甘用于治疗神经病理性和炎症性疼痛。
• [EN] TETRAHYDRO ISOQUINOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE TÉTRAHYDRO-ISOQUINOLÉINE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途
  申请人：ZHEJIANG HISUN PHARM CO LTD

  公开号：WO2019242599A1

  公开（公告）日：2019-12-26

  提供了一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，提供了一种通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是血管紧张素Ⅱ2型受体(AT 2R)拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。