2-氨基-6-(羟基甲基)-7,8-二氢-1H-蝶啶-4-酮 | 3672-03-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 2-氨基-6-(羟基甲基)-7,8-二氢-1H-蝶啶-4-酮
• 英文名称: 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin
• 英文别名: 6-Hydroxymethyl-7,8-dihydropterin；2-amino-6-(hydroxymethyl)-7,8-dihydro-3H-pteridin-4-one
• CAS: 3672-03-5
• 化学式: C₇H₉N₅O₂
• 分子量: 195.181
• InChiKey: CQQNNQTXUGLUEV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-6-(羟基甲基)-7,8-二氢-1H-蝶啶-4-酮 在 6-hydroxymethyl 7,8-dihydropterin pyrophosphokinase 、 5’-三磷酸腺苷 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 生成 6-hydroxymethyl-7,8-dihydro-pterin pyrophosphate
  参考文献：
  名称：

  同位素标记叶酸的化学酶组装

  摘要：

  含蝶呤的天然产物在生命中具有多种功能，但目前尚无有效且简便的体外合成方案。在这里，我们报告了一种化学酶促 14 步、一锅合成，可用于从葡萄糖、鸟嘌呤和对氨基苯甲酰-l-谷氨酸生成 13C 和 15N 标记的二氢叶酸 (H2F)。这种合成与以前的 H2F 生产方法相比，每一步的平均产率都超过 91%，并且只需要一个纯化步骤。一锅反应的使用使我们能够克服合成过程中各个步骤的潜在问题。标记二氢叶酸的可用性允许测量由药物靶标二氢叶酸还原酶催化的反应的重原子同位素效应，并确定 H2F 的 N5 质子化和氢化物转移到 C6 以逐步机制发生。这种化学酶促蝶呤合成可用于高效生产其他叶酸和一系列其他天然化合物，可用于营养、医学和细胞生物学研究。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b06358
• 作为产物：
  描述：

  Guanosine 5'-triphosphate 在 GTP cyclohydrolase i 、 7,8-dihydroneopterin triphosphate pyrophosphohydrolase 、 dihydroneopterin aldolase 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 2-氨基-6-(羟基甲基)-7,8-二氢-1H-蝶啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  同位素标记叶酸的化学酶组装

  摘要：

  含蝶呤的天然产物在生命中具有多种功能，但目前尚无有效且简便的体外合成方案。在这里，我们报告了一种化学酶促 14 步、一锅合成，可用于从葡萄糖、鸟嘌呤和对氨基苯甲酰-l-谷氨酸生成 13C 和 15N 标记的二氢叶酸 (H2F)。这种合成与以前的 H2F 生产方法相比，每一步的平均产率都超过 91%，并且只需要一个纯化步骤。一锅反应的使用使我们能够克服合成过程中各个步骤的潜在问题。标记二氢叶酸的可用性允许测量由药物靶标二氢叶酸还原酶催化的反应的重原子同位素效应，并确定 H2F 的 N5 质子化和氢化物转移到 C6 以逐步机制发生。这种化学酶促蝶呤合成可用于高效生产其他叶酸和一系列其他天然化合物，可用于营养、医学和细胞生物学研究。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b06358

文献信息

• [EN] HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS<br/>[FR] INHIBITEURS DE HPPK UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2018071531A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  The disclosure provides linked purine pterin compounds of Formula I that are novel inhibitors of HPPK, a kinase responsible for an essential step in the biosynthesis of folic acid. (Formula I) The variables, e.g., A1-A3, R1-R4, B1-B2, and L1 are defined in the disclosure. These linked purine pterin inhibitors bind to HPPK with high affinity and specificity. Pharmaceutical compositions containing the HPPK inhibitors and methods of treating a bacterial infection in a patient with one or more of the HPPK inhibitors of the disclosure are also provided.

  该披露提供了一种 Formula I 的嘌呤-喹啉化合物，这些化合物是 HPPK 的新型抑制剂，HPPK 是叶酸生物合成中一个关键步骤的激酶。变量，例如 A1-A3、R1-R4、B1-B2 和 L1 在该披露中有定义。这些嘌呤-喹啉抑制剂与 HPPK 结合具有高亲和力和特异性。还提供了含有 HPPK 抑制剂的药物组合物以及使用该披露中的一个或多个 HPPK 抑制剂治疗患者细菌感染的方法。
• Formation of Oxygen Radicals in Solutions of Different 7,8-Dihydropterins: Quantitative Structure-Activity Relationships
  作者：Karl Oettl、Wolfgang Pfleiderer、Gilbert Reibnegger

  DOI：10.1002/(sici)1522-2675(20000510)83:5<954::aid-hlca954>3.0.co;2-9

  日期：2000.5.10

  i.e., 6-(1′-hydroxy) derivatives 1 and 2, methyl derivatives 3 – 7, and 6-(1′-oxo) derivatives 8 – 10. All but the 6-(1′-oxo) derivatives produced hydroxyl radicals, as measured by the amount of salicylic acid hydroxylation products. This amount was dependent on the stability of the dihydropterin used. In the presence of chelated iron ions, hydroxylation was increased in every case; even 6-(1′-oxo)

  在某些条件下，水溶液中的 7,8-二氢新蝶呤会促进羟基自由基的形成。因此，我们研究了十种不同的 7,8-二氢蝶呤 (=2-氨基-7,8-二氢蝶呤-4(1H)-one) 即 6-(1'-羟基) 衍生物对羟基自由基形成的刺激作用1 和 2、甲基衍生物 3-7 和 6-(1'-氧代) 衍生物 8-10。除 6-(1'-氧代) 衍生物外，所有衍生物均产生羟基自由基，通过水杨酸羟基化产物的量来测量. 该量取决于所用二氢蝶呤的稳定性。在螯合铁离子的存在下，每种情况下的羟基化都会增加。甚至 6-(1'-oxo) 衍生物也显示出水杨酸的低羟基化。然而，增加的程度很大程度上取决于二氢蝶呤的侧链。7, 对 8-二氢新蝶呤 (2) 进行了更详细的研究。铁离子影响 2 的稳定性和羟基自由基的形成。虽然铁离子决定了反应的动力学，但 2 的数量决定了形成的羟基自由基的数量。我们的数据表明，7,8-二氢蝶呤促进羟基自由
• LINKED PURINE PTERIN HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS
  申请人：Shi Genbin

  公开号：US20130172285A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  The disclosure provides linked purine pterin compounds and analogues thereof that are novel HPPK inhibitors. The HPPK inhibitors described herein are compounds and the pharmaceutically acceptable salts thereof of general Formula I The variables, e.g. A 1 to A 3 , R 1 to R 4 , L 1 , L 2 , B 1 , and B 2 are described herein. Compounds and salts of Formula I bind to HPPK with high affinity and specificity. Pharmaceutical compositions containing an HPPK inhibitor of Formula I and methods of treating a bacterial infection in a patient by providing one or more HPPK inhibitors of Formula I to the patient are also provided. Processes and intermediates useful for preparing compounds of Formula I are also provided. Methods of using the disclosed compounds to guide the development of additional novel anti-bacterial agents are also provided.

  本发明提供了新型HPPK抑制剂，其为连接嘌呤和黄素化合物及其类似物。本发明所述的HPPK抑制剂是通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中变量如A1到A3、R1到R4、L1、L2、B1和B2在此处描述。通式I的化合物和盐具有与HPPK的高亲和力和特异性结合。本发明还提供了含有通式I的HPPK抑制剂的药物组合物以及通过向患者提供一种或多种通式I的HPPK抑制剂治疗细菌感染的方法。本发明还提供了用于制备通式I化合物的有用过程和中间体。本发明还提供了使用所披露的化合物来引导开发其他新型抗菌剂的方法。
• Characterization of the<i>Saccharomyces cerevisiae</i>Fol1 Protein: Starvation for C1 Carrier Induces Pseudohyphal Growth
  作者：Ulrich Güldener、Gabriele J. Koehler、Christoph Haussmann、Adelbert Bacher、Jörn Kricke、Dietmar Becher、Johannes H. Hegemann

  DOI：10.1091/mbc.e03-09-0680

  日期：2004.8

  Tetrahydrofolate (vitamin B9) and its folate derivatives are essential cofactors in one-carbon (C1) transfer reactions and absolutely required for the synthesis of a variety of different compounds including methionine and purines. Most plants, microbial eukaryotes, and prokaryotes synthesize folate de novo. We have characterized an important enzyme in this pathway, the Saccharomyces cerevisiae FOL1 gene. Expression of the budding yeast gene FOL1 in Escherichia coli identified the folate biosynthetic enzyme activities dihydroneopterin aldolase (DHNA), 7,8-dihydro-6-hydroxymethylpterin-pyrophosphokinase (HPPK), and dihydropteroate synthase (DHPS). All three enzyme activities were also detected in wild-type yeast strains, whereas fol1Δ deletion strains only showed background activities, thus demonstrating that Fol1p catalyzes three sequential steps of the tetrahydrofolate biosynthetic pathway and thus is the central enzyme of this pathway, which starting from GTP consists of seven enzymatic reactions in total. Fol1p is exclusively localized to mitochondria as shown by fluorescence microscopy and immune electronmicroscopy. FOL1 is an essential gene and the nongrowth phenotype of the fol1 deletion leads to a recessive auxotrophy for folinic acid (5′-formyltetrahydrofolate). Growth of the fol1Δ deletion strain on folinic acid–supplemented rich media induced a dimorphic switch with haploid invasive and filamentous pseudohyphal growth in the presence of glucose and ammonium, which are known suppressors of filamentous and invasive growth. The invasive growth phenotype induced by the depletion of C1 carrier is dependent on the transcription factor Ste12p and the flocullin/adhesin Flo11p, whereas the filamentation phenotype is independent of Ste12p, Tec1p, Phd1p, and Flo11p, suggesting other signaling pathways as well as other adhesion proteins.

  四氢叶酸（维生素B9）及其叶酸衍生物是一碳（C1）转移反应中必需的辅因子，绝对需要合成多种不同化合物，包括甲硫氨酸和嘌呤。大多数植物、微生物真核生物和原核生物都能够自行合成叶酸。我们已经对这一途径中的一个重要酶进行了表征，即酿酒酵母FOL1基因。在大肠杆菌中表达酿酒酵母基因FOL1，鉴定出叶酸生物合成酶活性二氢新型光合酶（DHNA）、7,8-二氢-6-羟甲基-4-氨基喹啉焦磷酸激酶（HPPK）和二氢叶酸合成酶（DHPS）。所有三种酶活性也在野生型酵母菌株中检测到，而fol1Δ删除菌株仅显示背景活性，因此证明Fol1p催化四氢叶酸生物合成途径的三个连续步骤，因此是该途径的中心酶，该途径从GTP开始，总共包括七个酶反应。通过荧光显微镜和免疫电子显微镜显示，Fol1p仅定位于线粒体。FOL1是一个必需基因，fol1删除的非生长表型导致对叶酸酸（5'-甲酰四氢叶酸）的隐性营养缺陷。在叶酸酸补充的富培养基上生长fol1Δ删除菌株会诱导一种二态转换，即在葡萄糖和铵离子存在下，发生单倍体侵袭性和伪菌丝状生长，这些都是已知的伪菌丝状和侵袭性生长的抑制剂。由C1载体耗竭引起的侵袭性生长表型依赖于转录因子Ste12p和flocullin/adhesin Flo11p，而菌丝化表型不依赖于Ste12p、Tec1p、Phd1p和Flo11p，表明其他信号通路以及其他粘附蛋白可能也参与其中。
• Purification and partial characterization of 7,8-dihydro-6-hydroxymethylpterin-pyrophosphokinase and 7,8-dihydropteroate synthase from Escherichia coli MC4100
  作者：T L Talarico、I K Dev、W S Dallas、R Ferone、P H Ray

  DOI：10.1128/jb.173.21.7029-7032.1991

  日期：1991.11

  The enzymes 7,8-dihydroxymethylpterin-pyrophosphokinase (HPPK) and 7,8-dihydropteroate synthase (DHPS), which act sequentially in the folate pathway, were purified to homogeneity from crude extracts of Escherichia coli MC4100. The enzymes represent less than 0.01% of the total soluble protein. HPPK was purified greater than 10,000-fold; the native enzyme appears to be a monomer with a molecular mass of 25 kDa and a pI of 5.2. DHPS was purified greater than 7,000-fold; the native enzyme has an apparent molecular mass of 52 to 54 kDa and is composed of two identical 30-kDa subunits. The amino-terminal sequences for both enzymes have been determined.

  酶7,8-二羟甲基四氢叶酸焦磷酸激酶（HPPK）和7,8-二氢叶酸合酶（DHPS）在叶酸途径中依次作用，从大肠杆菌MC4100的粗提取物中纯化至同质性。这些酶仅占总可溶性蛋白的0.01％以下。HPPK被纯化了超过10,000倍；天然酶似乎是一个分子量为25 kDa，等电点为5.2的单体。DHPS被纯化了超过7,000倍；天然酶具有52到54 kDa的表观分子量，并由两个相同的30 kDa亚基组成。已确定了两种酶的氨基末端序列。