8-aza-9-deaza-9-formyl-6-O-methyl-8-tetrahydropyranylhypoxanthine | 635319-14-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 8-aza-9-deaza-9-formyl-6-O-methyl-8-tetrahydropyranylhypoxanthine
• 英文别名: 8-aza-9-deaza-6-methoxy-8-N-(tetrahydropyran-2-yl)purine-9-carbaldehyde；7-Methoxy-2-(oxan-2-yl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbaldehyde
• CAS: 635319-14-1
• 化学式: C₁₂H₁₄N₄O₃
• 分子量: 262.268
• InChiKey: HBWFOCFFKOGLMT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  500.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  79.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-aza-9-deaza-9-formyl-6-O-methyl-8-tetrahydropyranylhypoxanthine 在 2-甲基吡啶-N-甲硼烷 、 氨 、 乙酰氯 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 1-((7-amino-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)methyl)-4-((methylthio)methyl)pyrrolidin-3-ol
  参考文献：
  名称：

  幽门螺杆菌甲硫腺苷核苷酶和人甲硫腺苷磷酸化酶的选择性抑制剂。

  摘要：

  细菌 5'-甲硫腺苷/S-腺苷高半胱氨酸核苷酶 (MTAN) 从其底物中水解腺嘌呤，形成 S-甲基-5-硫核糖和 S-核糖基-l-高半胱氨酸。MTAN 参与群体感应、甲萘醌合成和 5'-甲硫腺苷再循环为 S-腺苷甲硫氨酸。幽门螺杆菌在其不寻常的甲萘醌途径中使用 MTAN，使幽门螺杆菌 MTAN 成为抗生素开发的目标。人 5'-甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 是一种已报道的抗癌靶标，可催化 5'-甲硫腺苷磷酸化以回收 S-腺苷甲硫氨酸。为 HpMTAN 和 MTAP 设计的过渡态类似物显示出显着的特异性重叠。此处描述了 15 种独特的过渡态类似物，用于探索抑制剂的特异性。HpMTAN 的几种类似物在皮摩尔范围内结合，同时以较弱的亲和力数量级抑制人 MTAP。HpMTAN 的结构分析显示抑制剂通过疏水通道延伸到蛋白质表面。人类 MTAP 的更封闭的催化位点需要抑制剂采用折叠结构，从催化位点取代磷酸盐亲核试剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01642
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-7-methoxy-2-(tetrahydropyran-2-yl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 、 N,N-二甲基甲酰胺 在 正丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 以69%的产率得到8-aza-9-deaza-9-formyl-6-O-methyl-8-tetrahydropyranylhypoxanthine
  参考文献：
  名称：

  人嘌呤核苷磷酸化酶第二代过渡态类似物的合成。

  摘要：

  嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）通过固定核嘌呤和磷酸亲核试剂之间的阳离子核糖氧碳鎓碳的迁移催化亲核置换反应。随着磷解反应沿着反应坐标进行，嘌呤和碳正离子之间的距离增加，而碳正离子和磷酸根阴离子之间的距离减小。以前已显示Immucillin-H和Immucillin-G是PNP的有效抑制剂。现在，我们报告了第二代稳定的过渡态类似物DADMe-Immucillins 2、3和4的合成，其中通过在这些基团之间引入亚甲基桥，增加了核糖氧碳鎓与嘌呤模拟物之间的距离。这些化合物是有效的抑制剂，对人PNP的平衡解离常数低至7 pM。酶促过渡态的稳定化学类似物必然是不完善的，因为它们缺乏过渡态的部分键特征。Immucillins和DADMe-Immucillins从过渡态的产物和反应方面代表方法。

  DOI：

  10.1021/jm030305z

文献信息

• Second Generation Transition State Analogue Inhibitors of Human 5‘-Methylthioadenosine Phosphorylase
  作者：Gary B. Evans、Richard H. Furneaux、Dirk H. Lenz、Gavin F. Painter、Vern L. Schramm、Vipender Singh、Peter C. Tyler

  DOI：10.1021/jm050269z

  日期：2005.7.1

  design and synthesis of a family of potent transition state analogue inhibitors of MTAP. We now report the synthesis of a second generation of stable transition state analogues with increased distance between the ribooxocarbenium ion and purine mimics. These compounds are potent inhibitors with equilibrium dissociation constants as low as 10 pM. The first and second generation inhibitors represent synthetic

  多胺生物合成途径是增生性疾病的治疗靶标，因为细胞增殖需要升高水平的多胺。亚精胺和精胺合成的副产物是5'-甲基硫代腺苷（MTA）。在人类中，MTA是由5'-甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）处理的，因此不会积累大量MTA。将MTAP反应的产物（腺嘌呤和5-甲硫基α-D-核糖-1-磷酸）循环到S-腺苷甲硫氨酸中，该胺是聚胺合成的前体。MTAP的强效抑制剂可能允许积累足够水平的MTA，以产生对多胺生物合成的反馈抑制作用和/或降低S-腺苷甲硫氨酸的水平。我们最近报道了MTAP强大的过渡态类似物抑制剂家族的设计和合成。现在，我们报道了第二代稳定的过渡态类似物的合成，其中核糖氧碳鎓离子与嘌呤模拟物之间的距离增加了。这些化合物是有效的抑制剂，其平衡解离常数低至10 pM。第一代和第二代抑制剂代表模拟解离过渡态的早期和晚期特征的合成方法。
• [EN] INHIBITORS OF NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASES AND NUCLEOSIDASES<br/>[FR] INHIBITEURS DES PHOSPHORYLASES DE NUCLEOSIDE ET DES NUCLEOSIDASES
  申请人：EINSTEIN COLL MED

  公开号：WO2004018496A1

  公开（公告）日：2004-03-04

  The present invention relates to compounds of the general formula (I) which are inhibitors of purine muclioside phosphorylases (PNP), purine phosphoribosyltransferases (PPRT), 5'-methylthioadenosine phosphorylases (MTAP), 5'-methylthioadenosine mucliosidases (MTAN) and/or nucleoside hydrolases (NH). The invention also relates to the use of these compounds in the treatment of diseases and infections including cancer, bacterial infections, protozoal infections, and T-cell mediated disease and to pharmaceutical compositions containing the compounds.

  本发明涉及一般式(I)的化合物，这些化合物是嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP），嘌呤磷酸核糖基转移酶（PPRT），5'-甲硫腺苷磷酸酶（MTAP），5'-甲硫腺苷核苷酸酶（MTAN）和/或核苷酸水解酶（NH）的抑制剂。本发明还涉及这些化合物在治疗疾病和感染，包括癌症、细菌感染、原虫感染和T细胞介导的疾病中的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
• Inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
  申请人：Evans Gary Brian

  公开号：US20090239885A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The present invention relates to compounds of the general formula (I) which are inhibitors of purine nucleoside phosphorylases (PNP), purine phosphoribosyltransferases (PPRT), 5′-methylthioadenosine phosphorylases (MTAP), 5′-methylthioadenosine nucleosidases (MTAN) and/or nucleoside hydrolases (NH). The invention also relates to the use of these compounds in the treatment of diseases and infections including cancer, bacterial infections, protozoal infections, and T-cell mediated disease and to pharmaceutical compositions containing the compounds.

  本发明涉及一般式（I）的化合物，它们是嘌呤核苷酸磷酸酰化酶（PNP）、嘌呤磷酸核糖转移酶（PPRT）、5'-甲基硫腺苷磷酸酶（MTAP）、5'-甲基硫腺苷核苷酸酶（MTAN）和/或核苷酸水解酶（NH）的抑制剂。本发明还涉及这些化合物在治疗疾病和感染，包括癌症、细菌感染、原虫感染和T细胞介导的疾病中的应用，以及含有这些化合物的制药组合物。
• Acyclic phosph(on)ate inhibitors of Plasmodium falciparum hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyltransferase
  作者：Keith Clinch、Douglas R. Crump、Gary B. Evans、Keith Z. Hazleton、Jennifer M. Mason、Vern L. Schramm、Peter C. Tyler

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.02.016

  日期：2013.9

  The pathogenic protozoa responsible for malaria lack enzymes for the de novo synthesis of purines and rely on purine salvage from the host. In Plasmodium falciparum (Pf), hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyltransferase (HGXPRT) converts hypoxanthine to inosine monophosphate and is essential for purine salvage making the enzyme an anti-malarial drug target. We have synthesized a number of simple acyclic aza-C-nucleosides and shown that some are potent inhibitors of Pf HGXPRT while showing excellent selectivity for the Pf versus the human enzyme. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• INHIBITORS OF NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASES AND NUCLEOSIDASES
  申请人：ALBERT EINSTEIN COLLEGE OF MEDICINE OF YESHIVA UNIVERSITY

  公开号：EP1539783B1

  公开（公告）日：2011-04-13