瑞舒地尔 | 223645-67-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 瑞舒地尔
• 英文名称: ripasudil
• 英文别名: K-115；(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-diazepane；(S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl)-2-methyl-1,4-homopiperazine；4-fluoro-5-[[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline
• CAS: 223645-67-8
• 化学式: C₁₅H₁₈FN₃O₂S
• 分子量: 323.391
• InChiKey: QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  497.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.293±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

毒理性

• 蛋白质结合

瑞帕珠利血浆蛋白结合率为55.4-59.8%。

The plasma protein binding rate of Ripasudil is 55.4-59.8%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Riapsudil 通过肾脏的清除速率为 7.112 升/小时。

Riapsudil is cleared by the kidneys at a rate of 7.112L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

瑞帕苏地尔的肾脏清除率为7.112升/小时。

Ripasudil has a renal clearance of 7.112 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Ripasudil free base（K-115 free base）是ROCK特异性抑制剂，能够有效抑制ROCK2和ROCK1的活性，其IC50值分别为19 nM和51 nM。此外，它对CaMKIIα、PKACα及PKC也表现出较低的抑制作用，对应的IC50值分别是370 nM、2.1 μM和27 μM。

靶点

• ROCK2：19 nM (IC50)
• ROCK1：51 nM (IC50)
• CaMKIIα：370 nM (IC50)
• PKACα：2.1 μM (IC50)
• PKC：27 μM (IC50)

体外研究

Ripasudil（K-115）是一种强效的ROCK抑制剂，对ROCK2和ROCK1的IC50值分别为19 nM和51 nM。该化合物还表现出对CaMKIIα、PKACα及PKC较低的抑制活性，对应的IC50值分别是370 nM、2.1 μM和27 μM。

Ripasudil（K-115）在不同浓度下可诱导细胞骨架变化，包括培养的睫状体网状层（TM）细胞的收缩、细胞圆化以及肌动蛋白束减少。此外，5 μM的Ripasudil显著降低Schlemm管内皮（SCE）细胞单层的跨内皮电阻力（TEER），并增加FITC-葡聚糖渗透性。

体内研究

在猴子和兔子眼中，Ripasudil（K-115）以浓度依赖的方式减少眼内压，分别在0.1%到0.4%之间以及0.0625%到0.5%之间。每日口服1 mg/kg剂量的Ripasudil对神经压迫后的视网膜 ganglion 细胞（RGCs）表现出保护作用。同时，Ripasudil还能抑制轴突损伤引起的氧化应激，并减少RGCs在神经压迫后的时间依赖性ROS生成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞舒地尔 在 盐酸 作用下， 生成 盐酸瑞舒地尔
  参考文献：
  名称：

  WO2006/57397

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  盐酸瑞舒地尔 在 sodium dihydrogenphosphate 、 甘油 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 瑞舒地尔
  参考文献：
  名称：

  THERAPEUTIC AGENT FOR OCULAR FUNDUS DISEASE

  摘要：

  本文揭示了一种用于眼底疾病的预防或治疗剂，特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性。该眼底疾病的预防或治疗剂包括：(S)-(−)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-同环哌嗪，其盐或溶剂化合物，作为活性成分。

  公开号：

  US20140378441A1

文献信息

• [EN] BORON-CONTAINING RHO KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RHO KINASE CONTENANT DU BORE
  申请人：PERCIPIAD INC

  公开号：WO2021011873A1

  公开（公告）日：2021-01-21

  The present invention provides boron-containing isoquinoline compounds as protein kinase-modulating compounds. These compounds are useful as neuroprotective and neuro-regenerative agents for the amelioration of glaucoma and other ocular neuropathies.

  本发明提供了含硼的异喹啉化合物作为蛋白激酶调节化合物。这些化合物可用作神经保护和神经再生剂，用于改善青光眼和其他眼神经病变。
• NOVEL PRODUCTION METHOD FOR ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF
  申请人：Gomi Noriaki

  公开号：US20130144054A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  The present invention provides a method capable of industrially producing a target product, i.e., a compound represented by the aforementioned formula (I) or a salt thereof, which is useful for preventing and treating cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and cerebral edema, particularly for preventing and treating glaucoma, at high yield even on a large scale without imposing a negative impact on the environment. The present invention provides a method for producing a compound represented by formula (I) or a salt thereof, wherein the method comprises a step of reacting a compound represented by formula (III) or a salt thereof with a compound represented by formula (II) in the presence of at least one solvent selected from the group consisting of a nitrile solvent, an amide solvent, a sulfoxide solvent, and a urea solvent, and a base.

  本发明提供了一种能够在工业上生产目标产品的方法，即一种由上述公式（I）表示的化合物或其盐，该化合物对预防和治疗脑血管疾病（如脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和脑水肿）特别是对预防和治疗青光眼具有用处，即使在大规模生产时也能高产率地生产，而且不对环境造成负面影响。本发明提供了一种生产由公式（I）表示的化合物或其盐的方法，其中该方法包括以下步骤：在至少选择自腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和脲溶剂组成的群中选择至少一种溶剂和一种碱的条件下，将由公式（III）表示的化合物或其盐与由公式（II）表示的化合物反应。
• [EN] POLYMERIC CONJUGATES AND USES THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS POLYMÈRES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FUNDACION DE LA COMUNIDAD VALENCIANA CENTRO DE INVESTIG PRINCIPE FELIPE

  公开号：WO2020193802A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present invention relates to novel chemical entities comprising a polymeric carrier incorporating covalently linked drug(s) as well as their pharmaceutical compositions containing the said polymer-drug conjugates as pharmaceutical agents and their uses thereof in therapy and, more particularly, but not exclusively, to novel conjugates having attached thereto a targeting moiety, an imaging agent and one or more therapeutic agents to promote axonal growth and for the treatment of neurodegenerative and inflammatory diseases, central nervous system traumatic injuries and cancer.

  本发明涉及一种新型化学实体，包括将药物共价连接到聚合载体中的药物，以及包含所述聚合物-药物共轭物作为药物代理的药物组合物，以及它们在治疗中的用途，更具体地说，但不限于，涉及附有靶向基团、成像剂和一个或多个治疗剂的新型共轭物，用于促进轴突生长和治疗神经退行性和炎症性疾病、中枢神经系统创伤性损伤和癌症。
• Therapeutic agent for treating glaucoma
  申请人：Hidaka Hiroyoshi

  公开号：US20080064681A1

  公开（公告）日：2008-03-13

  The present invention provides compounds useful as therapeutic agent for treating glaucoma and methods for treating glaucoma. That is, a therapeutic agent for treating glaucoma containing, as an active ingredient, a compound represented by formula (1) below is synthesized, and the therapeutic agent is administered in the form of eye drops to a glaucoma patient. Thus, the intraocular pressure is reduced. In the above formula, ring A represents a 5- to 11-membered cyclic amino group, which may have a substituted group, and X represents a halogen.

  本发明提供了作为治疗青光眼的治疗剂的化合物，以及治疗青光眼的方法。也就是说，合成了一种作为有效成分的化合物，其化学式如下所示，并且将这种治疗剂以眼药水的形式给青光眼患者使用。因此，眼内压得到了降低。在上述化学式中，环A代表一个5至11元环的氨基团，可能带有取代基，X代表一个卤素。
• 一种一氧化氮供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN111518028A

  公开（公告）日：2020-08-11

  本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种一氧化氮（NO）供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途。该类衍生物保留了较强的ROCK抑制活性，抑制小梁网细胞肌球蛋白轻链磷酸化，舒张小梁网房水外排通路；释放的NO可舒张小梁网房水外排通路并抑制房水生成，二者协同降低眼内压，保护高眼压模型小鼠的视网膜神经节细胞。本发明涉及此类NO供体型ripasudil衍生物，或其药学上可接受的盐，他们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防和/或治疗青光眼、高眼压等眼科疾病方面的应用。