Design, synthesis and biological evaluation of small-azo-dyes as potent Vesicular Glutamate Transporters inhibitors
作者:Franck-Cyril Favre-Besse、Odile Poirel、Tiphaine Bersot、Elodie Kim-Grellier、Stephanie Daumas、Salah El Mestikawy、Francine C. Acher、Nicolas Pietrancosta
DOI:10.1016/j.ejmech.2014.03.056
日期:2014.5
and dicarboxylic quinolines (DCQs). Their ability to block vesicular glutamate uptake was evaluated. Several compounds displayed low micromolar inhibitory potency when size related compounds are thirty to forty times less potent (i.e. DCQ). We then confirmed the VGLUT selectivity by measuring the effect of the series on vesicular monoamine transport and on metabotropic glutamate receptor activity.
囊泡谷氨酸转运蛋白(VGLUT)允许装载突突前谷氨酸囊泡,因此在谷氨酸能突触传递中起关键作用。事实证明,VGLUT参与了几种主要的神经病理学,并且与阿尔茨海默氏症和帕金森氏病的临床痴呆症直接相关。因此,VGLUT代表用于神经病理学治疗或诊断的关键生物学靶标或生物标志物。然而,尽管VGLUT具有举足轻重的作用,但它们的药理作用似乎十分有限。已知的竞争性抑制剂仅限于某些染料,如锥虫蓝(TB)和谷氨酸盐模拟物。缺乏药理学工具严重阻碍了VGLUT的研究。在这里,我们报告了一种结合了结核病和二羧酸喹啉(DCQs)优点的小分子的快速获得方法。评价了它们阻断水泡谷氨酸摄取的能力。当与尺寸相关的化合物的效价低三十至四十倍时(即DCQ),几种化合物的微摩尔抑制力低。然后,我们通过测量该系列对囊泡单胺转运和代谢型谷氨酸受体活性的影响,证实了VGLUT的选择性。这些抑制剂仅需两个步骤即可合成,并且属于VGLUT研究的最佳药理工具。