A focused fragment library targeting the antibiotic resistance enzyme - Oxacillinase-48: Synthesis, structural evaluation and inhibitor design
作者:Sundus Akhter、Bjarte Aarmo Lund、Aya Ismael、Manuel Langer、Johan Isaksson、Tony Christopeit、Hanna-Kirsti S. Leiros、Annette Bayer
DOI:10.1016/j.ejmech.2017.12.085
日期:2018.2
β-lactamase inhibitors and today several β-lactamase inhibitors e.g. avibactam, are approved in the clinic. Our focus is the oxacillinase-48 (OXA-48), an enzyme reported to spread rapidly across the world and commonly identified in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. To guide inhibitor design, we used diversely substituted 3-aryl and 3-heteroaryl benzoic acids to probe the active site of OXA-48
当在医学界中治疗细菌感染时,β-内酰胺抗生素至关重要。然而,目前它们的效用受到β-内酰胺抗性的出现和扩散的威胁。对β-内酰胺抗生素最普遍的耐药机制是β-内酰胺酶的表达。克服由β-内酰胺酶引起的抗性的一种方法是开发β-内酰胺酶抑制剂,如今临床上已经批准了几种β-内酰胺酶抑制剂,例如阿维巴坦。我们的研究重点是oxacillinase-48(OXA-48),据报道该酶在世界范围内迅速传播,通常在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中得到鉴定。为了指导抑制剂的设计,我们使用了不同取代的3-芳基和3-杂芳基苯甲酸来探测OXA-48的活性位点,以进行有用的酶-抑制剂相互作用。在本研究中,合成了包含49个3-取代的苯甲酸衍生物的聚焦片段文库,并对其进行了生化表征。基于从33片段的酶复合物晶体学数据,片段可以被归类为R 1或R 2个可以通过总体结合构象相对于粘合剂到R的结合1和R 2亚胺培南的侧基。此外,发现了对未来抑