(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid ethyl ester | 67226-39-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid ethyl ester
• 英文别名: ethyl 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)acetate；Gmcjbihxclesdu-uhfffaoysa-；ethyl 2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetate
• CAS: 67226-39-5
• 化学式: C₁₀H₁₂N₄O₃
• 分子量: 236.23
• InChiKey: GMCJBIHXCLESDU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid ethyl ester 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  以 6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶作为靶向配体的新型肿瘤靶向近红外探针的发现

  摘要：

  由于叶酸受体 （FRs） 在某些类型的癌症中过表达，因此已经开发了多种用于肿瘤检测的 FR 靶向荧光探针。然而，报道的探针几乎都具有相同的叶酸靶向配体，具有不同的荧光团和/或接头。在本研究中，基于先前报道的 6-取代吡咯并[2,3-d] 嘧啶抗叶酸酯设计并合成了一系列新型肿瘤靶向近红外 （NIR） 分子荧光探针。所有新合成的探针在体外均显示出特异性 FR 结合，而吡咯并[2,3-d]嘧啶侧链上分别带有苯和噻吩环的 GT-NIR-4 和 GT-NIR-5 表现出比以叶酸为靶向配体的 GT-NIR-6 更好的 FR 结合亲和力。GT-NIR-4 在 KB 荷瘤小鼠中也显示出高肿瘤摄取，具有良好的药代动力学特性和生物安全性。这项工作展示了用抗叶酸代替叶酸作为肿瘤靶向 NIR 探针的靶向配体的首次尝试。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115914
• 作为产物：
  描述：

  4-氯乙酰乙酸乙酯 、 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶 在 sodium acetate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以54%的产率得到(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  新型的6-取代的苯甲酰基和非苯甲酰基直链吡咯并[2,3- d ]嘧啶类化合物，具有潜在的抗肿瘤活性，可对TS，GARFTase和AICARFTase进行多靶点抑制

  摘要：

  设计并合成了一系列新型的6-取代的苯甲酰基和非苯甲酰基直链吡咯并[2,3- d ]嘧啶，作为靶向胸苷酸和嘌呤核苷酸生物合成的潜在抗肿瘤剂。从关键中间体2-氨基-4-氧代-吡咯并[2,3 - d ]嘧啶-6-基乙酸开始，目标化合物1-6通过两个顺序的缩合和皂化反应成功获得了可观的收率。新合成的化合物对包括KB，SW620和MCF7在内的一系列肿瘤细胞系均具有抗增殖能力。特别地，该系列的大多数化合物对KB肿瘤细胞表现出纳摩尔至亚纳摩尔的抑制活性，远比阳性对照甲氨蝶呤（MTX）和培美曲塞（PMX）更有效。连同核苷保护测定的结果，分子模型研究表明化合物6的抗肿瘤活性可能归因于叶酸依赖性酶胸苷酸合酶（TS），甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（GARFTase）和5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（AICARFTase）的多靶点抑制。化合物6的生长抑制作用还诱导了明显的早期凋亡和细胞周期停滞在S期，从而导致细胞死亡。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.08.032

文献信息

• Synthesis and antitumor activity of a novel series of 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as potential nonclassical antifolates targeting both thymidylate and purine nucleotide biosynthesis
  作者：Yi Liu、Chuang Zhang、Hongying Zhang、Meng Li、Jiangsong Yuan、Yurui Zhang、Jiaqi Zhou、Huicai Guo、Lijuan Zhao、Yumin Du、Lei Wang、Leiming Ren

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.01.055

  日期：2015.3

  A novel series of 2-amino-4-oxo-6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines were designed and synthesized as potential nonclassical antifolates targeting both thymidylate and purine nucleotide biosynthesis. Condensation of 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine with ethyl-4-chloroacetoacetate and subsequent hydrolysis afforded the key intermediate, 2-amino-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl-acetic acid. Coupling

  设计并合成了一系列新型的2-氨基-4-氧代-6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，作为靶向胸苷酸和嘌呤核苷酸生物合成的潜在非经典抗叶酸药物。2，4-二氨基-6-羟基嘧啶与-4-氯乙酰乙酸乙酯缩合，然后水解，得到了关键的中间体2-氨基-4-氧代-吡咯并[2，3 - d ]嘧啶-6-基-乙酸。与各种氨基酸甲酯偶合，接着皂化和缩合与3-（氨基甲基）吡啶提供目标化合物1 - 9。新化合物对包括KB，A549和HepG2在内的一系列肿瘤细胞系表现出微摩尔至亚微摩尔的抗增殖能力。化合物2的生长抑制对KB细胞的杀伤作用导致细胞毒性和G1 / G2期积累，并被过量的胸苷和腺苷部分保护，但在胸苷和腺苷的组合中被完全逆转，表明胸苷和从头嘌呤核苷酸合成都是靶向途径。但是，5-氨基咪唑-4-羧酰胺（AICA）的保护是不完全的，表明对甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GARFTase）和AICA核糖核苷酸甲酰基转移
• Targeting dihydrofolate reductase: Design, synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as nonclassical antifolates and as potential antitumor agents
  作者：Tianfeng Gao、Congying Zhang、Xiaowei Shi、Ran Guo、Kai Zhang、Jianmin Gu、Lin Li、Shuolei Li、Qianqian Zheng、Mengyu Cui、Miao Cui、Xingmei Gao、Yi Liu、Lei Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.06.013

  日期：2019.9

  A novel series of 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with reversed amide moieties from the lead compound 1a were designed and synthesized as nonclassical antifolates and as potential antitumor agents. Target compounds 1–9 were successfully obtained through two sequential condensation reactions from the key intermediate 2-amino-6-(2-aminoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one. In preliminary

  设计并合成了一系列新的6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，其具有来自铅化合物1a的反向酰胺基团，并作为非经典抗叶酸剂和潜在的抗肿瘤剂合成。目标化合物的1 - 9成功通过两个连续的缩合反应获得从关键中间体2-氨基-6-（2-氨基乙基）-3,7-二氢-4- ħ吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-一。在初步的抗增殖测定法中，所有化合物显示的亚微摩尔到针对KB肿瘤细胞纳摩尔的抑制作用，而化合物1 - 3还表现出对SW620和A549细胞的纳摩尔抗增殖活性。特别是化合物1 - 3分别显著比阳性对照甲氨蝶呤（MTX）更有效和培美曲塞（PMX）到A549细胞。生长抑制诱导细胞周期停滞在G期与S期抑制。连同核苷保护测定的结果一起，二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制测定清楚地阐明了所设计化合物的细胞内靶标是DHFR。分子建模研究提出了目标化合物与DHFR的两种结合模式。
• Design, synthesis and biological evaluation of 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as dual inhibitors of TS and AICARFTase and as potential antitumor agents
  作者：Yi Liu、Meng Li、Hongying Zhang、Jiangsong Yuan、Congying Zhang、Kai Zhang、Huicai Guo、Lijuan Zhao、Yumin Du、Lei Wang、Leiming Ren

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.03.032

  日期：2016.6

  A new series of 2-amino-4-oxo-6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, with an isosteric replacement of the side chain amide moiety to a sulfur atom, were designed and synthesized as multitargeted antifolates as well as potential antitumor agents. Starting from previously synthesized 2-amino-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl-acetic acid, a reduction by lithium triethylborohydride and successive mesylation

  设计并合成了一系列新的2-氨基-4-氧代-6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，将侧链酰胺部分等位取代成硫原子，并合成了多目标抗叶酸剂和潜在的抗肿瘤药。从先前合成的2-氨基-4-氧代-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-6-基乙酸开始，用三乙基硼氢化锂还原并连续进行甲磺酸化，得到关键的甲磺酸酯。巯基乙酸或巯基丙酸甲酯进行亲核取代，然后与吡啶基甲胺进行水解和缩合，得到非经典化合物1-6，而与谷氨酸二乙酯盐酸盐的缩合和皂化得到经典的类似物7-8。。所有目标化合物均显示出对KB，SW620和A549肿瘤细胞系的抑制活性。与甲氨蝶呤（MTX）和培美曲塞（PMX）相比，该系列中最有效的化合物7和8是对A549细胞的更好抑制剂。核苷保护测定确定了化合物8为胸苷酸合酶（TS）和5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（AICARFTase）的双重抑制剂，同时靶向胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的生物合成，这已通过
• Synthesis of novel, nonclassical 2-amino-4-oxo-6-(arylthio)ethylpyrrolo[2,3-<i>d</i>] pyrimidines as potential inhibitors of thymidylate synthase
  作者：Aleem Gangjee、Nauzer P. Dubash、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1002/jhet.5570380205

  日期：2001.3

  A novel series of 14 nonclassical 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 2a - 2n were designed as potential inhibitors of thymidylate synthase, based on previously reported 2-amino-4-oxopyrrolo[2,3-d]-pyrimidines 1a and 1b. The synthesis of the target compounds 2a-2n was accomplished by nucleophilic displacement of the mesylate 11 with appropriately substituted aromatic thiols. Most of the target

  一种新的系列14非经典6-取代吡咯并[2,3的d ]嘧啶2A - 2n个被设计为胸苷酸合成酶的潜在抑制剂，基于先前报道的2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3- d ] -pyrimidines 1a和1b。目标化合物2a-2n的合成通过用适当取代的芳族硫醇亲核置换甲磺酸酯11来完成。在测试浓度下，大多数目标化合物均未显示出对大肠杆菌胸苷酸合酶或重组人胸苷酸合酶的抑制作用。但是化合物2h（2,4-dichloro），2j（3,4-二氯）和2m（4-硝基）在23μM，23μM和24μM时确实显示出25％，40％和35％的人胸苷酸合酶抑制作用。这些观察结果与先前的报道一致，这些报道表明侧链芳环上的强吸电子取代基有助于抑制胸苷酸合酶。
• Tumor Targeting with Novel 6-Substituted Pyrrolo [2,3-<i>d</i>] Pyrimidine Antifolates with Heteroatom Bridge Substitutions via Cellular Uptake by Folate Receptor α and the Proton-Coupled Folate Transporter and Inhibition of de Novo Purine Nucleotide Biosynthesis
  作者：Lalit K. Golani、Adrianne Wallace-Povirk、Siobhan M. Deis、Jennifer Wong、Jiyuan Ke、Xin Gu、Sudhir Raghavan、Mike R. Wilson、Xinxin Li、Lisa Polin、Parker W. de Waal、Kathryn White、Juiwanna Kushner、Carrie O’Connor、Zhanjun Hou、H. Eric Xu、Karsten Melcher、Charles E. Dann、Larry H. Matherly、Aleem Gangjee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00594

  日期：2016.9.8

  Targeted antifolates with heteroatom replacements of the carbon vicinal to the phenyl ring in 1 by N (4), O (8), or S (9), or with N-substituted formyl (5), acetyl (6), or trifluoroacetyl (7) moieties, were synthesized and tested for selective cellular uptake by folate receptor (FR) α and β or the proton-coupled folate transporter. Results show increased in vitro antiproliferative activity toward engineered

  靶向抗叶酸药物，其中杂原子取代邻位碳的杂原子在1中被N（4），O（8）或S（9）取代，或被N-取代的甲酰基（5），乙酰基（6）或三氟乙酰基（合成7）部分，并测试叶酸受体（FR）α和β或质子偶联的叶酸转运蛋白对细胞的选择性摄取。结果显示，与CH 2类似物1相比，对表达FRs的工程化中国仓鼠卵巢细胞的体外抗增殖活性提高了4 – 9。化合物4 – 9抑制了从头嘌呤的生物合成和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（GARFTase）。具有FRα和GARFTase的4的X射线晶体结构表明，4的结合构象需要具有柔韧性才能同时附着于FRα和GARFTase。在携带IGROV1卵巢肿瘤异种移植物的小鼠中，4种是高度有效的。我们的研究结果表明，与1相关的6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶的3原子桥区域中的杂原子取代可提供目标抗叶酸，因此有必要进一步评估其作为抗癌剂的作用。