5-Bromo-1-cyclohexyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2-one | 1422434-01-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 5-Bromo-1-cyclohexyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2-one
• 英文别名: 5-bromo-1-cyclohexyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2-one
• CAS: 1422434-01-2
• 化学式: C₂₂H₁₉BrCl₂N₄O
• 分子量: 506.229
• InChiKey: QQKBKCBNSUUTFN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-羟基吡啶 、 5-Bromo-1-cyclohexyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2-one 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 以93%的产率得到1-cyclohexyl-3-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(pyridin-3-yloxy)-1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)one
  参考文献：
  名称：

  三取代咪唑并二氮杂萘酮化合物及其制备方 法和用途

  摘要：

  本发明涉及通式I所示的1,3,5‑三取代‑1H‑咪唑并[4,5‑h]1,6‑二氮杂萘‑2(3H)‑酮化合物、其异构体及药学上可接受的盐，其制备方法和用途以及包含所述化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物、其异构体及药学上可接受的盐及含有其的组合物作为多靶点蛋白激酶抑制剂在制备用于治疗肿瘤疾病等与蛋白激酶特别是c‑Met有关的疾病的药物中的用途。

  公开号：

  CN103709162B
• 作为产物：
  描述：

  在 叠氮磷酸二苯酯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 5-Bromo-1-cyclohexyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2-one
  参考文献：
  名称：

  Investigation on the 1,6-naphthyridine motif: discovery and SAR study of 1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)-one-based c-Met kinase inhibitors

  摘要：

  1,6-萘啶结构是药物化学中的一种多价支架，在适当取代时表现出多种生物活性。通过在1,6-萘啶框架中引入一个环脲药效基，并通过对7、8位进行构象约束，所得到的1H-咪唑[4,5-h][1,6]萘啶-2(3H)-酮被确认为一种新的c-Met激酶抑制剂。全面的SAR研究表明，带有末端游离氨基的N-1烷基取代基、N-3位的疏水性取代苯基团以及三环核心对于保持1H-咪唑[4,5-h][1,6]萘啶-2(3H)-酮化合物的有效Met抑制至关重要。进一步在C-5位引入4′-氨甲酰基苯氧基基团显著提高了活性。最佳的c-Met激酶抑制活性由2t所体现，IC50 = 2.6 μM，同时在低微摩尔浓度下对TPR-Met磷酸化和BaF3-TPR-Met细胞增殖表现出有效抑制。

  DOI：

  10.1039/c2ob26710a

文献信息

• Investigation on the 1,6-naphthyridine motif: discovery and SAR study of 1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)-one-based c-Met kinase inhibitors
  作者：Yong Wang、Zhong-Liang Xu、Jing Ai、Xia Peng、Jian-Ping Lin、Yin-Chun Ji、Mei-Yu Geng、Ya-Qiu Long

  DOI：10.1039/c2ob26710a

  日期：——

  The 1,6-naphthyridine motif is a multivalent scaffold in medicinal chemistry presenting various bioactivities when properly substituted. By incorporating a cyclic urea pharmacophore into the 1,6-naphthyridine framework through conformationally constraining the 7,8-positions, the resulting 1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)-one was identified as a new class of c-Met kinase inhibitor. A comprehensive SAR study indicated that an N-1 alkyl substituent bearing a terminal free amino group, a hydrophobic substituted benzyl group at the N-3 position and the tricyclic core were essential for retaining effective Met inhibition of the 1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)-one chemotype. Further introduction of a 4′-carboxamide phenoxy group at the C-5 position significantly improved the potency. The best c-Met kinase inhibitory activity was exemplified by 2t with an IC50 = 2.6 μM, which also displayed effective inhibition against TPR-Met phosphorylation and the proliferation of the BaF3-TPR-Met cells at low micromolar concentrations.

  1,6-萘啶结构是药物化学中的一种多价支架，在适当取代时表现出多种生物活性。通过在1,6-萘啶框架中引入一个环脲药效基，并通过对7、8位进行构象约束，所得到的1H-咪唑[4,5-h][1,6]萘啶-2(3H)-酮被确认为一种新的c-Met激酶抑制剂。全面的SAR研究表明，带有末端游离氨基的N-1烷基取代基、N-3位的疏水性取代苯基团以及三环核心对于保持1H-咪唑[4,5-h][1,6]萘啶-2(3H)-酮化合物的有效Met抑制至关重要。进一步在C-5位引入4′-氨甲酰基苯氧基基团显著提高了活性。最佳的c-Met激酶抑制活性由2t所体现，IC50 = 2.6 μM，同时在低微摩尔浓度下对TPR-Met磷酸化和BaF3-TPR-Met细胞增殖表现出有效抑制。
• 三取代咪唑并二氮杂萘酮化合物及其制备方 法和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN103709162B

  公开（公告）日：2016-12-07

  本发明涉及通式I所示的1,3,5‑三取代‑1H‑咪唑并[4,5‑h]1,6‑二氮杂萘‑2(3H)‑酮化合物、其异构体及药学上可接受的盐，其制备方法和用途以及包含所述化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物、其异构体及药学上可接受的盐及含有其的组合物作为多靶点蛋白激酶抑制剂在制备用于治疗肿瘤疾病等与蛋白激酶特别是c‑Met有关的疾病的药物中的用途。