3-(Bromomethyl)-1-methylpyrrolidine hydrobromide | 1390654-77-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 3-(Bromomethyl)-1-methylpyrrolidine hydrobromide
• 英文别名: 3-(bromomethyl)-1-methylpyrrolidine;hydrobromide
• CAS: 1390654-77-9
• 化学式: C6H13Br2N
• mdl: MFCD20441434
• 分子量: 258.98
• InChiKey: SEHFPDOVQYNJDB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.11
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  3.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(Bromomethyl)-1-methylpyrrolidine hydrobromide 、 3-[3-[3-methyl-1-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)cyclobutyl]phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1~{H}-pyridin-2-one 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以2 %的产率得到3-(3-(3-methyl-1-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclobutyl)phenyl)-1-((1-methylpyrrolidin-3-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  作为 Cbl-b 抑制剂的芳基吡啶酮的发现、优化和生物学评价

  摘要：

  Casitas B 淋巴瘤原癌基因-b (Cbl-b) 是环指 E3 泛素连接酶 Cbl 家族的成员，已被证明在调节效应 T 细胞功能中发挥核心作用。使用基因靶向方法的多项研究提供了直接证据，表明 Cbl-b 通过泛素介导的蛋白质调节负向调节 T、B 和 NK 细胞活化。因此，抑制 Cbl-b 连接酶活性可以导致免疫激活，并在免疫肿瘤学中具有治疗潜力。在此，我们描述了通过基于结构的药物发现来发现和优化作为Cbl-b抑制剂的芳基吡啶酮系列以提供化合物31 。该化合物与 Cbl-b 结合，IC 50值为 30 nM，并诱导 T 细胞产生 IL-2，EC 50值为 230 nM。化合物31还显示出强大的细胞内靶标参与作用，这通过抑制 Cbl-b 自身泛素化、抑制泛素向 ZAP70 的转移以及 TCR 轴内下游信号磷酸化的细胞调节来证明。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02083

文献信息

• SUBSTITUTED INDOLE MCL-1 INHIBITORS
  申请人：Vanderbilt University

  公开号：US20210283138A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  The present disclosure provides for compounds that inhibit the activity of an anti-apoptotic Bcl-2 family member Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) protein. The present disclosure also provides for pharmaceutical compositions as well as methods for using compounds for treatment of diseases and conditions (e.g., cancer) characterized by the over-expression or dysregulation of Mcl-1 protein.
• Discovery, Optimization, and Biological Evaluation of Arylpyridones as Cbl-b Inhibitors
  作者：Adelphe M. Mfuh、Jeffrey A. Boerth、Gayathri Bommakanti、Christina Chan、Alex J. Chinn、Erin Code、Patrick J. Fricke、Kathryn A. Giblin、Andrea Gohlke、Catherine Hansel、Niresh Hariparsad、Samantha J. Hughes、Meizhong Jin、Vasudev Kantae、Stefan L. Kavanagh、Michelle L. Lamb、Jordan Lane、Rachel Moore、Taranee Puri、Taylor R. Quinn、Iswarya Reddy、Graeme R. Robb、Kevin J. Robbins、Miguel Gancedo Rodrigo、Marianne Schimpl、Baljinder Singh、Meha Singh、Haoran Tang、Clare Thomson、Jarrod J. Walsh、Jamie Ware、Iain D. G. Watson、Min-Wei Ye、Gail L. Wrigley、Andrew X. Zhang、Yun Zhang、Neil P. Grimster

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02083

  日期：2024.1.25

  Herein, we describe the discovery and optimization of an arylpyridone series as Cbl-b inhibitors by structure-based drug discovery to afford compound 31. This compound binds to Cbl-b with an IC50 value of 30 nM and induces IL-2 production in T-cells with an EC50 value of 230 nM. Compound 31 also shows robust intracellular target engagement demonstrated through inhibition of Cbl-b autoubiquitination, inhibition

  Casitas B 淋巴瘤原癌基因-b (Cbl-b) 是环指 E3 泛素连接酶 Cbl 家族的成员，已被证明在调节效应 T 细胞功能中发挥核心作用。使用基因靶向方法的多项研究提供了直接证据，表明 Cbl-b 通过泛素介导的蛋白质调节负向调节 T、B 和 NK 细胞活化。因此，抑制 Cbl-b 连接酶活性可以导致免疫激活，并在免疫肿瘤学中具有治疗潜力。在此，我们描述了通过基于结构的药物发现来发现和优化作为Cbl-b抑制剂的芳基吡啶酮系列以提供化合物31 。该化合物与 Cbl-b 结合，IC 50值为 30 nM，并诱导 T 细胞产生 IL-2，EC 50值为 230 nM。化合物31还显示出强大的细胞内靶标参与作用，这通过抑制 Cbl-b 自身泛素化、抑制泛素向 ZAP70 的转移以及 TCR 轴内下游信号磷酸化的细胞调节来证明。