(3R,4R)-tert-butyl 3-{2'-{(tert-butoxycarbonyl)[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy}-4-{{6'-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-methylpyridin-2'-yl}methyl}pyrrolidine-1-carboxylate | 1237495-47-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (3R,4R)-tert-butyl 3-{2'-{(tert-butoxycarbonyl)[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy}-4-{{6'-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-methylpyridin-2'-yl}methyl}pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (3R,4R)-3-[2-[[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethoxy]-4-[[4-methyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1237495-47-4
• 化学式: C₃₆H₅₁F₃N₄O₇
• 分子量: 708.819
• InChiKey: BWRLJQGHGWZAQJ-YWEHKCAJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R)-tert-butyl 3-{2'-{(tert-butoxycarbonyl)[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy}-4-{{6'-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-methylpyridin-2'-yl}methyl}pyrrolidine-1-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 6-{[(3r,4r)-4-(2-{[2,2-Difluoro-2-(3-Fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy)pyrrolidin-3-Yl]methyl}-4-Methylpyridin-2-Amine
  参考文献：
  名称：

  神经元一氧化氮合酶的强效、高选择性和口服生物可利用的宝石二氟化单阳离子抑制剂

  摘要：

  在我们努力发现神经元异构体选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂的过程中，我们开发了一系列含有具有两个立体中心的吡咯烷环的化合物。对映体纯化合物（S，S）与（R，R）表现出两种不同的结合方向，（R，R）抑制剂显示出更好的效力和选择性。为了提高这些抑制剂的生物利用度，我们在这些抑制剂之一的长尾中的氨基中引入了 CF(2) 基团，这降低了其碱性，导致在生理 pH 条件下具有单阳离子特性的化合物。生物学评估导致了一种 nNOS 抑制剂，其 K(i) 为 36 nM，对 nNOS 的选择性高于 eNOS（3800 倍）和 iNOS（1400 倍）。MM-PBSA 计算表明，低 pK(a) NH 至少是，当与活性位点结合时部分质子化。二氟化化合物与母体分子的大鼠口服生物利用度的比较显示，二氟化化合物为22%，而母体化合物的口服生物利用度基本为零。这表明，本研究的目标是制造在生理 pH 值下仅具有一个

  DOI：

  10.1021/ja106175q
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4R)-tert-butyl 3-{{6'-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-methylpyridin-2'-yl}methyl}-4-{2'-{(tert-butoxycarbonyl)[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy}pyrrolidine-1-carboxylate 在 20 % Pd(OH)2/C 、 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 (3R,4R)-tert-butyl 3-{2'-{(tert-butoxycarbonyl)[2,2-difluoro-2-(3-fluorophenyl)ethyl]amino}ethoxy}-4-{{6'-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4'-methylpyridin-2'-yl}methyl}pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  神经元一氧化氮合酶的强效、高选择性和口服生物可利用的宝石二氟化单阳离子抑制剂

  摘要：

  在我们努力发现神经元异构体选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂的过程中，我们开发了一系列含有具有两个立体中心的吡咯烷环的化合物。对映体纯化合物（S，S）与（R，R）表现出两种不同的结合方向，（R，R）抑制剂显示出更好的效力和选择性。为了提高这些抑制剂的生物利用度，我们在这些抑制剂之一的长尾中的氨基中引入了 CF(2) 基团，这降低了其碱性，导致在生理 pH 条件下具有单阳离子特性的化合物。生物学评估导致了一种 nNOS 抑制剂，其 K(i) 为 36 nM，对 nNOS 的选择性高于 eNOS（3800 倍）和 iNOS（1400 倍）。MM-PBSA 计算表明，低 pK(a) NH 至少是，当与活性位点结合时部分质子化。二氟化化合物与母体分子的大鼠口服生物利用度的比较显示，二氟化化合物为22%，而母体化合物的口服生物利用度基本为零。这表明，本研究的目标是制造在生理 pH 值下仅具有一个

  DOI：

  10.1021/ja106175q

文献信息

• Selective Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors
  申请人：Silverman Richard B.

  公开号：US20120258513A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  Compounds and related methods for selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase over inducible and endothelial isoforms, such compounds as can provide reduced cationic character and enhanced bioavailability.
• US8557552B2
  申请人：——

  公开号：US8557552B2

  公开（公告）日：2013-10-15
• Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable<i>Gem</i>-Difluorinated Monocationic Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase
  作者：Fengtian Xue、Huiying Li、Silvia L. Delker、Jianguo Fang、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/ja106175q

  日期：2010.10.13

  discover neuronal isoform selective nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, we have developed a series of compounds containing a pyrrolidine ring with two stereogenic centers. The enantiomerically pure compounds, (S,S) versus (R,R), exhibited two different binding orientations, with (R,R) inhibitors showing much better potency and selectivity. To improve the bioavailability of these inhibitors, we have

  在我们努力发现神经元异构体选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂的过程中，我们开发了一系列含有具有两个立体中心的吡咯烷环的化合物。对映体纯化合物（S，S）与（R，R）表现出两种不同的结合方向，（R，R）抑制剂显示出更好的效力和选择性。为了提高这些抑制剂的生物利用度，我们在这些抑制剂之一的长尾中的氨基中引入了 CF(2) 基团，这降低了其碱性，导致在生理 pH 条件下具有单阳离子特性的化合物。生物学评估导致了一种 nNOS 抑制剂，其 K(i) 为 36 nM，对 nNOS 的选择性高于 eNOS（3800 倍）和 iNOS（1400 倍）。MM-PBSA 计算表明，低 pK(a) NH 至少是，当与活性位点结合时部分质子化。二氟化化合物与母体分子的大鼠口服生物利用度的比较显示，二氟化化合物为22%，而母体化合物的口服生物利用度基本为零。这表明，本研究的目标是制造在生理 pH 值下仅具有一个
• Acid-facilitated debenzylation of N-Boc, N-benzyl double protected 2-aminopyridinomethyl pyrrolidine derivatives
  作者：Haitao Ji、Qing Jing、Jinwen Huang、Richard B. Silverman

  DOI：10.1016/j.tet.2011.12.013

  日期：2012.2

  2-Aminopyridinomethyl pyrrolidines represent a class of highly potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors. Conditions for a Mitsunobu reaction of a naphthol and a hindered secondary alcohol were optimized to give good to excellent yields. A key step in the synthesis of these inhibitors is the deprotection of the benzyl group from the N-Boc and N-Bn double protected 2-aminopyridine ring at a late stage of the synthesis, which has been proven difficult in our previous syntheses. Acetic acid was found to facilitate the N-Bn deprotection. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.