(2-((3-fluorophenoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone | 1380506-69-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2-((3-fluorophenoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone
• 英文别名: [2-[(3-fluorophenoxy)methyl]-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]-(4-fluorophenyl)methanone
• CAS: 1380506-69-3
• 化学式: C₂₀H₁₇F₂N₃O₂
• 分子量: 369.371
• InChiKey: LNTUHOJEDYMHPB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  47.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2-((3-fluorophenoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone 在 dimethyl sulfide borane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以70%的产率得到5-(4-fluorobenzyl)-2-((3-fluorophenoxy)methyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
  参考文献：
  名称：

  Heterotropic Activation of the Midazolam Hydroxylase Activity of CYP3A by a Positive Allosteric Modulator of mGlu₅: In Vitro to In Vivo Translation and Potential Impact on Clinically Relevant Drug-Drug Interactions

  摘要：

  G蛋白偶联受体的别构调节在药物发现领域引起了相当大的关注，因为这为实现比正位配体更大的选择性打开了途径。我们最近鉴定出一系列对代谢型谷氨酸受体5（mGlu5）的正别构调节剂（PAM），用于治疗精神分裂症，并显示出对CYP3A4酶活性的强大异源激活。该系列的原型化合物5-(4-氟苯甲基)-2-((3-氟苯氧基)methyl)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡唑（VU0448187）在体外被发现可激活CYP3A4至其基础内源性咪达唑仑（MDZ）羟化酶活性的>100%；该激活是CYP3A底物特异性的，并且依赖于mGlu5 PAM。额外研究揭示了VU0448187在多种物种的肝脏和肠道微粒体及肝细胞中对CYP3A激活的浓度依赖性，以及在有酮康唑存在时观察到的效应减弱。对VU0448187在重组P450或人肝微粒子中对MDZ代谢影响的动力学分析显示，Vmax显著增加（K m变化较小），并且需要细胞色素b5的存在。由于这些非典型动力学现象的转化，接受VU0448187腹腔注射的老鼠在MDZ治疗前与单独给予MDZ的老鼠相比，循环中1-和4-羟基咪达唑仑（1-OH-MDZ, 4-OH-MDZ）水平显著增加。发现了一种在体外到体内转化的强效底物选择激活剂，强调了提高小鼠肝脏及肝外CYP3A内源性酶活性的影响，并为构建能够框定底物依赖的异源性激活的临床相关性的模型提供了基础。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.052662

文献信息

• [EN] BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS<br/>[FR] UTILISATION DE COMPOSÉS BICYCLIQUES DE PYRAZOLE EN TANT QUE MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES DES RÉCEPTEURS MGLUR5
  申请人：UNIV VANDERBILT

  公开号：WO2012078817A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  In one aspect, the invention relates to bicyclic pyrazole compounds, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5); synthetic methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of treating neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction using the compounds and compositions. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  在一个方面，这项发明涉及到双环吡唑化合物、其衍生物和相关化合物，这些化合物可作为代谢型谷氨酸受体亚型5（mGluR5）的正向变构调节剂；制备这些化合物的合成方法；包括这些化合物的药物组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神疾病的方法。这个摘要旨在作为在特定领域进行搜索的扫描工具，并不意味着对本发明的限制。
• BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS
  申请人：Conn P. Jeffrey

  公开号：US20120295913A1

  公开（公告）日：2012-11-22

  In one aspect, the invention relates to bicyclic pyrazole compounds, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5); synthetic methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of treating neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction using the compounds and compositions. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  本发明涉及双环吡唑化合物及其衍生物和相关化合物，它们可用作代谢型谷氨酸受体亚型5（mGluR5）的正向变构调节剂；合成制备这些化合物的方法；包括这些化合物的制药组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。本摘要旨在作为搜索特定领域的扫描工具，不限制本发明。
• US8703946B2
  申请人：——

  公开号：US8703946B2

  公开（公告）日：2014-04-22
• US9255103B2
  申请人：——

  公开号：US9255103B2

  公开（公告）日：2016-02-09