人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶(RT)相关的
核糖核酸酶H(RNase H)仍然是未经验证的抗病毒靶标。特异性靶向HIV RNase H的主要挑战来自对RT聚合酶(pol)和整合酶(IN)链转移(ST)抑制作用的普遍缺乏选择性。我们在此报告了三种新颖的3-
羟基嘧啶-2,4-二酮(HPD)亚型的合成和生化评估,这些亚型经过精心设计以实现选择性RNase H抑制。生化研究表明,具有N-1甲基的两个亚型(9和10)在低微摩尔范围内抑制RNase H,而未显着抑制RT聚合酶,而N-1未取代的亚型11在亚微摩尔范围内抑制RNase H,在低微摩尔范围内抑制RT聚合酶。亚型11在HIV-1 INST分析中也表现出明显降低的抑制作用,在细胞生存力分析中没有明显的细胞毒性,这表明它可能适合进一步的结构-活性关系(
SAR),以鉴定具有抗病毒活性的RNase H
抑制剂。