methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enamido]-9-oxo-8,16,18-triazatricyclo-[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]-carbamate trifluoroacetic acid salt | 1329159-64-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enamido]-9-oxo-8,16,18-triazatricyclo-[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]-carbamate trifluoroacetic acid salt
• 英文别名: {(S)-14-[(E)-3-(5-chloro-2-tetrazol-1-ylphenyl)acryloylamino]-9-oxo-8,16,18-triazatricyclo[13.2.1.0(2,7)]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl}carbamic acid methyl ester trifluoroacetate；methyl N-[(14S)-14-[[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]amino]-9-oxo-8,16,18-triazatricyclo[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2(7),3,5,15-pentaen-5-yl]carbamate;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 1329159-64-9
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₂₇H₂₆ClN₉O₄
• 分子量: 690.038
• InChiKey: ATHWKVFMYNWRKJ-IRLITEEXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  206
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[(14S)-5-[(methoxycarbonyl)amino]-9-oxo-16-{[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-methyl}-8,16,18-triazatricyclo-[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-yl]-carbamate 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enamido]-9-oxo-8,16,18-triazatricyclo-[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]-carbamate trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  大环因子XIa抑制剂的基于结构的设计：大环酰胺连接子的发现。

  摘要：

  基于我们的无环苯基咪唑基化学型，设计了一系列新的大环FXIa抑制剂。我们最初的大环化合物是两位数纳摩尔的FXIa抑制剂，在利用基于结构的药物设计和结合配体的X射线晶体结构的帮助下，得到了进一步的优化。这项工作导致发现了大环酰胺接头，该接头被发现与FXIa活性位点的Leu41的羰基形成关键的氢键，从而产生有效的FXIa抑制剂。以化合物16为例的大环FXIa系列的FXIa K i = 0.16 nM，在体外凝血试验中具有强大的抗凝活性（aPTT EC 1.5x = 0.27μM）和对相关血液凝结酶的优异选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01460

文献信息

• Structure-Based Design of Macrocyclic Factor XIa Inhibitors: Discovery of the Macrocyclic Amide Linker
  作者：James R. Corte、Tianan Fang、Honey Osuna、Donald J. P. Pinto、Karen A. Rossi、Joseph E. Myers、Steven Sheriff、Zhen Lou、Joanna J. Zheng、Timothy W. Harper、Jeffrey M. Bozarth、Yiming Wu、Joseph M. Luettgen、Dietmar A. Seiffert、Carl P. Decicco、Ruth R. Wexler、Mimi L. Quan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01460

  日期：2017.2.9

  A novel series of macrocyclic FXIa inhibitors was designed based on our lead acyclic phenyl imidazole chemotype. Our initial macrocycles, which were double-digit nanomolar FXIa inhibitors, were further optimized with assistance from utilization of structure-based drug design and ligand bound X-ray crystal structures. This effort resulted in the discovery of a macrocyclic amide linker which was found

  基于我们的无环苯基咪唑基化学型，设计了一系列新的大环FXIa抑制剂。我们最初的大环化合物是两位数纳摩尔的FXIa抑制剂，在利用基于结构的药物设计和结合配体的X射线晶体结构的帮助下，得到了进一步的优化。这项工作导致发现了大环酰胺接头，该接头被发现与FXIa活性位点的Leu41的羰基形成关键的氢键，从而产生有效的FXIa抑制剂。以化合物16为例的大环FXIa系列的FXIa K i = 0.16 nM，在体外凝血试验中具有强大的抗凝活性（aPTT EC 1.5x = 0.27μM）和对相关血液凝结酶的优异选择性。