(5R,6R)-4-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-cyclopropylethyl)-6-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one | 1429389-65-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (5R,6R)-4-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-cyclopropylethyl)-6-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one
• 英文别名: (5R,6R)-4-((S)-2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-1-cyclopropylethyl)-6-(3-chloro-phenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one；(5R,6R)-4-[(1S)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-cyclopropylethyl]-6-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one
• CAS: 1429389-65-0
• 化学式: C₂₇H₃₅Cl₂NO₃Si
• 分子量: 520.571
• InChiKey: OPWDCCXVGNVGKB-LGPLSSKUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.44
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5R,6R)-4-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-cyclopropylethyl)-6-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one 、 碘甲烷 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以33.333%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROARYL ACID MORPHOLINONE COMPOUNDS AS MDM2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] COMPOSÉS MORPHOLINONE D'ACIDE HÉTÉROARYLE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE MDM2 POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本发明提供了式(I)的MDM2抑制剂化合物，或其在药学上可接受的盐，其中变量如上所定义，这些化合物可用作治疗剂，特别是用于癌症的治疗。本发明还涉及含有式(I)的MDM2抑制剂的药物组合物。

  公开号：

  WO2014151863A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-((2R,3R)-2-(3-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxomorpholino)-2-cyclopropylacetate 在 咪唑 、 三乙基硼氢化锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.77h， 生成 (5R,6R)-4-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-cyclopropylethyl)-6-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROARYL ACID MORPHOLINONE COMPOUNDS AS MDM2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] COMPOSÉS MORPHOLINONE D'ACIDE HÉTÉROARYLE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE MDM2 POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本发明提供了式(I)的MDM2抑制剂化合物，或其在药学上可接受的盐，其中变量如上所定义，这些化合物可用作治疗剂，特别是用于癌症的治疗。本发明还涉及含有式(I)的MDM2抑制剂的药物组合物。

  公开号：

  WO2014151863A1

文献信息

• HETEROARYL ACID MORPHOLINONE COMPOUNDS AS MDM2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20160039774A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The present invention provides MDM2 inhibitor compounds of Formula (I), or the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the variables are defined above, which compounds are useful as therapeutic agents, particularly for the treatment of cancers. The present invention also relates to pharmaceutical compositions that contain an MDM2 inhibitor of Formula (I).

  本发明提供了公式（I）的MDM2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义，这些化合物可用作治疗剂，特别是用于治疗癌症。本发明还涉及含有公式（I）的MDM2抑制剂的制药组合物。
• Novel Inhibitors of the MDM2-p53 Interaction Featuring Hydrogen Bond Acceptors as Carboxylic Acid Isosteres
  作者：Ana Z. Gonzalez、Zhihong Li、Hilary P. Beck、Jude Canon、Ada Chen、David Chow、Jason Duquette、John Eksterowicz、Brian M. Fox、Jiasheng Fu、Xin Huang、Jonathan Houze、Lixia Jin、Yihong Li、Yun Ling、Mei-Chu Lo、Alexander M. Long、Lawrence R. McGee、Joel McIntosh、Jonathan D. Oliner、Tao Osgood、Yosup Rew、Anne Y. Saiki、Paul Shaffer、Sarah Wortman、Peter Yakowec、Xuelei Yan、Qiuping Ye、Dongyin Yu、Xiaoning Zhao、Jing Zhou、Steven H. Olson、Daqing Sun、Julio C. Medina

  DOI：10.1021/jm401911v

  日期：2014.4.10

  We previously reported the discovery of potent and selective morpholinone and piperidinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction. These inhibitors have in common a carboxylic acid moiety that engages in an electrostatic interaction with MDM2-His96. Our continued search for potent and diverse inhibitors led to the discovery of novel replacements for these acids uncovering new interactions with the MDM2 protein. In particular, using pyridine or thiazole as isosteres of the carboxylic acid moiety resulted in very potent analogues. From these, AM-6761 (4) emerged as a potent inhibitor with remarkable biochemical (HTRF IC50 = 0.1 nM) and cellular potency (SJSA-1 EdU IC50 = 16 nM), as well as favorable pharmacokinetic properties. Compound 4 also shows excellent antitumor activity in the SJSA-1 osteosarcoma xenograft model with an ED50 of 11 mg/kg. Optimization efforts toward the discovery of these inhibitors as well as the new interactions observed with the MDM2 protein are described herein.