(R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)pent-4-en-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide | 1606166-79-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)pent-4-en-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
• 英文别名: (R)-N-[(2S)-2-(2-fluorophenyl)pent-4-en-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
• CAS: 1606166-79-3
• 化学式: C₁₅H₂₂FNOS
• 分子量: 283.41
• InChiKey: DOMYXNHXBFJIRG-HNAYVOBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.67
• 重原子数：
  19.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  29.1
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  1.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)pent-4-en-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 臭氧 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以67%的产率得到(R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  参考文献：
  名称：

  3,3-二氟-3,4,5,6-四氢吡啶-2-胺：有效和可渗透的BACE-1抑制剂。

  摘要：

  自从1999年发现以来，BACE-1（一种主要在CNS中表达的膜锚定的天冬氨酰蛋白酶）已成为许多药物化学研究计划的目标。这些努力已经产生了具有纳摩尔摩尔亲和力和不断增加的结构复杂性的高效抑制剂。但是，这些分子中只有少数能够将体外效能与CNS渗透性结合起来，并进入临床。在本文中，我们描述了一组新型的基于哌啶的抑制剂。这项研究最终鉴定出43种高效，可渗透性BACE-1抑制剂（IC50：1.5 nM），对Pgp介导的外排敏感性低。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.126999
• 作为产物：
  描述：

  2'-氟苯乙酮 在 titanium(IV) tetraethanolate 作用下， 以 乙醚 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)pent-4-en-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  参考文献：
  名称：

  基于三氟甲基二氢噻嗪的β-分泌酶（BACE1）抑制剂，具有强大的中枢β-淀粉样蛋白还原能力和最小的共价结合负担。

  摘要：

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900478

文献信息

• [EN] DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE DERIVATIVES HAVING BACE1 INHIBITORY ACTIVITY<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIHYDROOXAZINE OU D'OXAZÉPINE AYANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE DE BACE1
  申请人：SHIONOGI & CO

  公开号：WO2014065434A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  The present invention provides a compound which has an effect of inhibiting amyloid beta production, especially an effect of inhibiting BACE1, and which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and/or deposition of amyloid beta proteins. A compound of the formula (I):wherein X is -C(R3a)(R3b)-, -C(R3a)(R3b)-C(R3c)(R3d)- or -C(R3a)=C(R3c)-, R1 is substituted or unsubstituted alkyl or the like,R2a, R2b, R3a, R3b, R3c and R3d are each independently hydrogen, halogen or the like, R4 is hydrogen or halogen,Ring B is substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种化合物，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作治疗或预防由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的药剂。式(I)的化合物：其中X为-C(R3a)(R3b)-，-C(R3a)(R3b)-C(R3c)(R3d)-或-C(R3a)=C(R3c)-，R1为取代或未取代的烷基或类似物，R2a、R2b、R3a、R3b、R3c和R3d分别独立地为氢、卤素或类似物，R4为氢或卤素，环B为取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，或其药学上可接受的盐。
• Modulating physicochemical properties of tetrahydropyridine-2-amine BACE1 inhibitors with electron-withdrawing groups: A systematic study
  作者：Frederik J.R. Rombouts、Chien-Chi Hsiao、Solène Bache、Michel De Cleyn、Pauline Heckmann、Jos Leenaerts、Carolina Martinéz-Lamenca、Sven Van Brandt、Aldo Peschiulli、Ann Vos、Harrie J.M. Gijsen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.114028

  日期：2022.1

  functionalized warheads, we first developed a design flow including predicted physicochemical parameters which allowed us to select only the most promising candidates for synthesis. For this we evaluated a set of commercial packages to predict physicochemical properties, which can guide medicinal chemists in their endeavors to modulate pKa values of amidine and amine bases.

  药物化学家面临的一个共同挑战是将强碱性基团的共轭酸的 pK a降低到保持所需效果（通常是效力和/或溶解度）的范围内，但避免不希望的效果，例如高分布体积 (V d)、有限的膜渗透和脱靶结合，尤其是 hERG 通道和单胺受体。我们使用含有脒的 3,4,5,6-四氢吡啶-2-胺支架面临这一挑战，脒是 BACE1 潜在抑制剂的关键结构成分，BACE1 是构成淀粉样蛋白斑块的 Aβ 种类产生中的限速酶在阿尔茨海默病中。在我们努力平衡效力与实现大脑穿透的理想特性的过程中，我们在脒的 β 位置引入了一组不同的基团，它们调节 logD、PSA 和 pK a. 鉴于制备这些高度功能化弹头的合成挑战，我们首先开发了一个设计流程，包括预测的物理化学参数，这使我们能够只选择最有希望的合成候选者。为此，我们评估了一组商业软件包来预测物理化学性质，这可以指导药物化学家努力调节脒和胺碱的 pK a值。
• DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE DERIVATIVES HAVING BACE1 INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：SHIONOGI & CO., LTD.

  公开号：US20150266865A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention provides a compound which has an effect of inhibiting amyloid β production, especially an effect of inhibiting BACE1, and which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and/or deposition of amyloid β proteins. A compound of the formula (I): wherein X is —C(R 3a )(R 3b )—, —C(R 3a )(R 3b )—C(R 3c )(R 3d )— or —C(R 3a )═C(R 3c )—, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or the like, R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are each independently hydrogen, halogen or the like, R 4 is hydrogen or halogen, Ring B is substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种化合物，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作治疗或预防由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的药物。化合物的公式（I）如下：其中X为—C（R3a）（R3b）—，—C（R3a）（R3b）C（R3c）（R3d）—或—C（R3a）═C（R3c）—，R1为取代或未取代的烷基或类似物，R2a，R2b，R3a，R3b，R3c和R3d分别独立地为氢、卤素或类似物，R4为氢或卤素，环B为取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，或其药学上可接受的盐。
• Rational Design of Novel 1,3-Oxazine Based β-Secretase (BACE1) Inhibitors: Incorporation of a Double Bond To Reduce P-gp Efflux Leading to Robust Aβ Reduction in the Brain
  作者：Kouki Fuchino、Yasunori Mitsuoka、Moriyasu Masui、Noriyuki Kurose、Shuhei Yoshida、Kazuo Komano、Takahiko Yamamoto、Masayoshi Ogawa、Chie Unemura、Motoko Hosono、Hisanori Ito、Gaku Sakaguchi、Shigeru Ando、Shuichi Ohnishi、Yasuto Kido、Tamio Fukushima、Hirofumi Miyajima、Shuichi Hiroyama、Kiyotaka Koyabu、Deborah Dhuyvetter、Herman Borghys、Harrie J. M. Gijsen、Yoshinori Yamano、Yasuyoshi Iso、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00002

  日期：2018.6.28

  Accumulation of A beta peptides is a hallmark of Alzheimer's disease (AD) and is considered a causal factor in the pathogenesis of AD. beta-Secretase (BACE1) is a key enzyme responsible for producing A beta peptides, and thus agents that inhibit BACE1 should be beneficial for disease-modifying treatment of AD. Here we describe the discovery and optimization of novel oxazine-based BACE1 inhibitors by lowering amidine basicity with the incorporation of a double bond to improve brain penetration. Starting from a 1,3-dihydrooxazine lead 6 identified by a hit-to-lead SAR following HTS, we adopted a pKa lowering strategy to reduce the P-gp efflux and the high hERG potential leading to the discovery of 15 that produced significant A beta reduction with long duration in pharmacodynamic models and exhibited wide safety margins in cardiovascular safety models. This compound improved the brain-to-plasma ratio relative to 6 by reducing P-gp recognition, which was demonstrated by a P-gp knockout mouse model.
• US9540359B2
  申请人：——

  公开号：US9540359B2

  公开（公告）日：2017-01-10