7-fluoro-3-methylquinoxaline-2-carboaldehyde | 1214254-15-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 7-fluoro-3-methylquinoxaline-2-carboaldehyde
• 英文别名: 7-fluoro-3-methylqunoxaline-2-carbaldehyde；7-fluoro-3-methylquinoxaline-2-carbaldehyde
• CAS: 1214254-15-5
• 化学式: C₁₀H₇FN₂O
• 分子量: 190.177
• InChiKey: LSJRLGWZGFKUFW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  42.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl {[4-pyrrolidin-1-yl-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrimidin-2-yl]methyl}phosphonate 、 7-fluoro-3-methylquinoxaline-2-carboaldehyde 在 lithium tert-butoxide 、 盐酸 作用下， 以 甲苯 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 20.5h， 以61%的产率得到2-[(E)-2-(7-fluoro-3-methylquinoxalin-2-yl)vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-amine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-[(<i>E</i>)-2-(7-Fluoro-3-methylquinoxalin-2-yl)vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-<i>N</i>-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)pyrimidin-4-amine Hydrochloride as a Highly Selective PDE10A Inhibitor

  摘要：

  磷酸二酯酶（PDE）10A是一种双水解酶，能够水解cAMP和cGMP，并且在纹状体中型棘突神经元中高度表达。抑制PDE10A通过调节cAMP和cGMP调控中型棘突神经元（MSN）的活性。MSN的信号控制被认为与精神症状相关。因此，PDE10A抑制剂被期待作为治疗精神疾病（如精神分裂症）的方法。阿伐那非（1）是我们公司发现的一种PDE5抑制剂（用于治疗勃起功能障碍）。我们关注PDE10A与PDE5的同源性，并利用PDE5抑制剂库发现PDE10A抑制剂，找到了系列对PDE10A表现出比PDE5更高效能的化合物。我们转化了这些对PDE10A抑制活性较弱的衍生物，并发现了白藜芦醇作为PDE10A抑制剂。通过进一步转化含氮杂环及其取代基，改善了该化合物的脑部穿透能力。所得到的二甲氨基嘧啶在大鼠条件回避反应（CAR）测试中显示有效，但脑部穿透性并不好。我们对此进行了深入优化，重点关注喹啉环的取代基，合成了3-甲基-7-氟喹啉。由于其强大的PDE10A抑制活性和良好的药代动力学，该化合物在大鼠CAR测试中是最有效的。

  DOI：

  10.1248/cpb.c17-00783
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-硝基苯胺 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium ethanolate 、 三溴化磷 、 二异丁基氢化铝 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 7-fluoro-3-methylquinoxaline-2-carboaldehyde
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-[(<i>E</i>)-2-(7-Fluoro-3-methylquinoxalin-2-yl)vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-<i>N</i>-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)pyrimidin-4-amine Hydrochloride as a Highly Selective PDE10A Inhibitor

  摘要：

  磷酸二酯酶（PDE）10A是一种双水解酶，能够水解cAMP和cGMP，并且在纹状体中型棘突神经元中高度表达。抑制PDE10A通过调节cAMP和cGMP调控中型棘突神经元（MSN）的活性。MSN的信号控制被认为与精神症状相关。因此，PDE10A抑制剂被期待作为治疗精神疾病（如精神分裂症）的方法。阿伐那非（1）是我们公司发现的一种PDE5抑制剂（用于治疗勃起功能障碍）。我们关注PDE10A与PDE5的同源性，并利用PDE5抑制剂库发现PDE10A抑制剂，找到了系列对PDE10A表现出比PDE5更高效能的化合物。我们转化了这些对PDE10A抑制活性较弱的衍生物，并发现了白藜芦醇作为PDE10A抑制剂。通过进一步转化含氮杂环及其取代基，改善了该化合物的脑部穿透能力。所得到的二甲氨基嘧啶在大鼠条件回避反应（CAR）测试中显示有效，但脑部穿透性并不好。我们对此进行了深入优化，重点关注喹啉环的取代基，合成了3-甲基-7-氟喹啉。由于其强大的PDE10A抑制活性和良好的药代动力学，该化合物在大鼠CAR测试中是最有效的。

  DOI：

  10.1248/cpb.c17-00783

文献信息

• TRI-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
  申请人：Kawanishi Eiji

  公开号：US20110160206A1

  公开（公告）日：2011-06-30

  The present invention provides a tri-substituted pyrimidine compound having an excellent PDE10 inhibitory activity. The present invention relates to a tri-substituted pyrimidine compound represented by the following formula [I 0 ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and use of said compound for PDE10 inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising said compounds as an active ingredient: wherein: either one of X 1 and X 2 is N, and the other of X 1 and X 2 is CH; A is *-CH═CH—, *-C(Alk)=CH—, *-CH 2 —CH 2 — or *-O—CH 2 — (* is a bond with R 1 ); Alk is a lower alkyl group; Ring B is an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; R 1 is an optionally substituted quinoxalinyl or an optionally substituted quinolyl; Y 0 is mono- or di-substituted amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种具有优异的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明涉及一种由以下式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，以及制备该化合物的方法，以及将所述化合物用作PDE10抑制剂的用途，以及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物：其中：X1和X2中的任一者为N，另一者为CH；A为*-CH═CH—，*-C(Alk)=CH—，*-CH2— —或*-O— —（*是与R1形成键）；Alk为较低的烷基基团；环B为可选择地取代的含氮脂肪杂环基团；R1为可选择地取代的喹唑啉基或可选择地取代的喝啉基；Y0为单取代或双取代的氨基团，或其药学上可接受的盐。
• [EN] TRI-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS<br/>[FR] PYRIMIDINES TRI-SUBSTITUÉES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE PDE10
  申请人：MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP

  公开号：WO2010027097A1

  公开（公告）日：2010-03-11

  The present invention provides a tri-substituted pyrimidine compound having an excellent PDE10 inhibitory activity. The present invention relates to a tri-substituted pyrimidine compound represented by the following formula [I0] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and use of said compound for PDE10 inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising said compounds as an active ingredient: wherein: either one of X1 and X2 is N, and the other of X1 and X2 is CH; A is *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- or *-O-CH2- (* is a bond with R1); Alk is a lower alkyl group; Ring B is an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; R1 is an optionally substituted quinoxalinyl or an optionally substituted quinolyl; Y0 is mono- or di- substituted amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.