4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 | 571188-59-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
• 中文别名: 4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(6-氨基-3-吡啶基)-1-BOC-哌嗪；4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；Ribociclib(Palbociclib)中间体1；帕布昔利布中间体1；1-Boc-4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪；4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester；tert-butyl 4-(6-amino-3-pyridyl)piperazine-1-carboxylate；1-tert-butoxycarbonyl-4-(2-aminopyridin-5-yl)piperazine；tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazin-1-carboxylate；2-amino-5-(4-N-tert-butoxycarbonyl-1-N-piperazinyl)pyridine；tert‑butyl 4‑(6‑aminopyridin‑3‑yl)piperazine‑1‑carboxylate
• CAS: 571188-59-5
• 化学式: C₁₄H₂₂N₄O₂
• mdl: MFCD11594962
• 分子量: 278.354
• InChiKey: RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  130-132℃
• 沸点：
  454.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.182
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微）
• LogP：
  1.6-1.8 at 35℃ and pH7-9

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.571
• 拓扑面积：
  71.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  2~8℃

制备方法与用途

外观：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯呈淡黄至棕色固体状。

应用：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是医药中间体，主要用于合成帕布昔利布原料药。

用途：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发及化工医药合成过程中有着广泛的应用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在 盐酸 、 异丙基氯化镁 、 palladium diacetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 双(2-二苯基磷苯基)醚 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 帕布昔利布
  参考文献：
  名称：

  靶向靶向嵌合体降解蛋白的CDK6的潜在和优先降解。

  摘要：

  开发了劫持癌症治疗靶标CDK6的重点PROTAC文库。为理解这些PROTAC中的降解曲线差异，提出了一种设计原则，即“匹配/不匹配”。值得注意的是，通过将CDK6抑制剂palbociclib和E3连接酶CRBN募集者pomalidomide连接起来，可产生具有特定且显着的CDK6降解潜能的强效PROTAC。PROTAC强烈抑制包括多发性骨髓瘤在内的造血癌细胞的增殖，并强烈抑制CDK6的拷贝扩增/突变形式的降解，这表明了其未来的潜在临床应用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00871
• 作为产物：
  描述：

  1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪 在 镍 氢气 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  发现一种有效且选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂。

  摘要：

  使用高度选择性的小分子抑制剂抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（Cdk4 / 6）的药理方法有可能为临床提供新的癌症治疗方法。与其他ATP依赖激酶相比，实现对Cdk4 / 6的高选择性是一个巨大的挑战。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-模板为抑制宽范围的激酶（包括Cdks）提供了有效的平台。现在证明，将吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-修饰为在C2-位置包括2-氨基吡啶侧链，为抑制剂在体外对Cdk4 / 6提供了出色的选择性。在细胞中，最有选择性的抑制剂以高达细胞增殖IC（50）的100倍的浓度产生G（1）阻滞的细胞，概括了这种选择性特征。

  DOI：

  10.1021/jm049354h
• 作为试剂：
  描述：

  4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 、 6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮 在 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 作用下， 以93的产率得到4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF A SELECTIVE CDK4/6 INHIBITOR
  [FR] FORMES SOLIDES D'UN INHIBITEUR SÉLECTIF DE CDK4/6

  摘要：

  本发明涉及具有改进性能的乙酰-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶[2,3-d]嘧啶-7-酮的晶体无水碱，化学式（1），以及包含该无水碱的制药组合物和剂型，以及在治疗细胞增殖性疾病，如癌症中使用这些化合物、组合物和剂型的方法。

  公开号：

  WO2014128588A1

文献信息

• Discovery of GDC-0853: A Potent, Selective, and Noncovalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor in Early Clinical Development
  作者：James J. Crawford、Adam R. Johnson、Dinah L. Misner、Lisa D. Belmont、Georgette Castanedo、Regina Choy、Melis Coraggio、Liming Dong、Charles Eigenbrot、Rebecca Erickson、Nico Ghilardi、Jonathan Hau、Arna Katewa、Pawan Bir Kohli、Wendy Lee、Joseph W. Lubach、Brent S. McKenzie、Daniel F. Ortwine、Leah Schutt、Suzanne Tay、BinQing Wei、Karin Reif、Lichuan Liu、Harvey Wong、Wendy B. Young

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01712

  日期：2018.3.22

  Bruton’s tyrosine kinase (Btk) is a nonreceptor cytoplasmic tyrosine kinase involved in B-cell and myeloid cell activation, downstream of B-cell and Fcγ receptors, respectively. Preclinical studies have indicated that inhibition of Btk activity might offer a potential therapy in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Here we disclose the discovery and preclinical

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] FUSED PYRIDINE, PYRIMIDINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS CELL CYCLE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS CONDENSÉS DE PYRIDINE, DE PYRIMIDINE ET DE TRIAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DU CYCLE CELLULAIRE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2009085185A1

  公开（公告）日：2009-07-09

  Compounds, pharmaceutical compositions and methods are provided that are useful in the treatment of CDK4-mediated disorders, such as cancer. The subject compounds are fused pyridine, pyrimide and triazine derivatives.

  提供了一种化合物、药物组合物和方法，用于治疗CDK4介导的疾病，如癌症。所述化合物是融合的吡啶、嘧啶和三嗪衍生物。
• IMIDAZO[1',2':1,6]PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINE COMPOUND AS PROTEIN KINASE INHIBITOR
  申请人：SHENGKE PHARMACEUTICALS (JIANGSU) LTD.

  公开号：US20200270251A1

  公开（公告）日：2020-08-27

  Provided is an imidazo[1′;2′:1,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine compound of general formula (I). The compound can be used in treating a cell proliferative disorder and is a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor with broad-spectrum and strong activity.

  提供的是一种通式为(I)的咪唑[1′;2′:1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶化合物。该化合物可用于治疗细胞增殖紊乱，是一种具有广谱和强活性的周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。
• Discovery of piperazinylimidazo[1,2-a]pyridines as novel S4 binding elements for orally active Factor Xa inhibitors
  作者：Yasuhiro Imaeda、Tetsuji Kawamoto、Mamoru Tobisu、Noriko Konishi、Katsuhiko Hiroe、Masaki Kawamura、Toshimasa Tanaka、Keiji Kubo

  DOI：10.1016/j.bmc.2007.12.024

  日期：2008.3.15

  recently reported the discovery of orally active sulfonylalkylamide Factor Xa (FXa) inhibitors, as typified by compound 1 (FXa IC(50)=0.061 microM). Since the pyridylpiperidine moiety was not investigated in our previous study, we conducted detailed structure-activity relationship studies on this S4 binding element. This investigation led to the discovery of piperazinylimidazo[1,2-a]pyridine 2b as a novel

  我们最近报道了以化合物1为代表的口服活性磺酰基烷基酰胺因子Xa（FXa）抑制剂的发现（FXa IC（50）= 0.061 microM）。由于在我们先前的研究中并未研究吡啶基哌啶部分，因此我们对该S4结合元件进行了详细的结构-活性关系研究。这项研究导致发现哌嗪基咪唑并[1,2-a]吡啶2b作为新型有效的FXa抑制剂（FXa IC（50）= 0.021 microM）。进一步的修饰导致发现2-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶2e（FXa IC（50）= 0.0090 microM），被发现是一种选择性且口服可生物利用的FXa抑制剂，其CYP3A4抑制作用降低。