N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-methoxypyrazine-2-carboxamide | 1391001-77-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
• 英文别名: N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4a,5-dihydro-4Hfuro[3,4-d][1,3]thiazin-7a(7H)-yl)-4-fluorophenyl)-5-methoxypyrazine-2-carboxamide；PF-06684511；N-[3-[(4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
• CAS: 1391001-77-6
• 化学式: C₁₉H₁₉F₂N₅O₃S
• 分子量: 435.454
• InChiKey: YZXTXNWZTAVDKH-KPAZRMRSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-methoxypyrazine-2-carboxamide 在 AMINOHIPPURATE SODIUM 、 盐酸羟胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 2-((1-(trityloxy)but-3-en-2-yl)oxy)acetaldehyde oxime
  参考文献：
  名称：

  FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及一种具有以下结构的融合氨基二氢噻嗪衍生物（I）：其中X为氢或氟；R为单氟甲基或二氟甲基；以及其药学上可接受的盐；该化合物具有抑制Aβ产生或抑制BACE1的作用，并可用作预防或治疗由Aβ引起的以阿尔茨海默病型痴呆为特征的神经退行性疾病的药剂。

  公开号：

  US20140179690A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl ((4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-5-(fluoromethyl)-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl)carbamate 在 tin(II) chloride dihdyrate 、 乙醇 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluoromethyl)-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS FUSIONNÉS D'AMINODIHYDROTHIAZINE

  摘要：

  公开号：

  WO2012098461A8

文献信息

• Identification of a Novel Positron Emission Tomography (PET) Ligand for Imaging β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE-1) in Brain
  作者：Lei Zhang、Laigao Chen、Jason K. Dutra、Elizabeth M. Beck、Sangram Nag、Akihiro Takano、Nahid Amini、Ryosuke Arakawa、Michael A. Brodney、Leanne M. Buzon、Shawn D. Doran、Lorraine F. Lanyon、Timothy J. McCarthy、Kelly R. Bales、Charles E. Nolan、Brian T. O’Neill、Klaas Schildknegt、Christer Halldin、Anabella Villalobos

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01769

  日期：2018.4.26

  selection of patients for AD trials. Using a set of PET ligand design parameters, compound 3 (PF-06684511) was rapidly identified as a lead with favorable in vitro attributes and structural handles for PET radiolabeling. Further evaluation in an LC-MS/MS “cold tracer” study in rodents revealed high specific binding to BACE1 in brain. Upon radiolabeling, [18F]3 demonstrated favorable brain uptake and high

  阿尔茨海默氏病（AD）的特征是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维tau缠结的积累。β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）通过淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的细胞外裂解在Aβ片段的产生中起关键作用。我们对开发BACE1 PET配体感兴趣，以促进BACE1抑制剂的临床评估，并探索其在进行AD试验的患者分析和选择患者中的潜力。使用一组PET配体设计参数，化合物3（PF-06684511）被迅速鉴定为具有良好体外特性和PET放射性标记结构手柄的铅。一项在啮齿动物中进行的LC-MS / MS“冷示踪剂”研究中的进一步评估表明，它与大脑中的BACE1具有高特异性结合。进行放射性标记后，[[18 F] 3在非人类灵长类动物（NHP）中表现出良好的大脑摄取和高体内特异性，表明其具有在人类中成像BACE1的潜力。
• Fused aminodihydrothiazine derivatives
  申请人：Takaishi Mamoru

  公开号：US09175013B2

  公开（公告）日：2015-11-03

  The present invention relates to a fused aminodihydrothiazine derivative of formula (I): wherein X is hydrogen or fluorine; R is monofluoromethyl or difluoromethyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof; which compound has an Aβ production inhibitory effect or a BACE1 inhibitory effect and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for a neurodegenerative disease caused by Aβ and typified by Alzheimer-type dementia.

  本发明涉及一种式子为（I）的融合氨基二氢噻嗪衍生物，其中X是氢或氟；R是单氟甲基或双氟甲基；以及其药学上可接受的盐。该化合物具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用，并可作为一种预防或治疗Aβ引起的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病等的药物。
• US9175013B2
  申请人：——

  公开号：US9175013B2

  公开（公告）日：2015-11-03
• [EN] FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS FUSIONNÉS D'AMINODIHYDROTHIAZINE
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2012098461A8

  公开（公告）日：2013-08-15
• FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES
  申请人：Takaishi Mamoru

  公开号：US20140179690A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates to a fused aminodihydrothiazine derivative of formula (I): wherein X is hydrogen or fluorine; R is monofluoromethyl or difluoromethyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof; which compound has an Aβ production inhibitory effect or a BACE1 inhibitory effect and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for a neurodegenerative disease caused by Aβ and typified by Alzheimer-type dementia.

  本发明涉及一种具有以下结构的融合氨基二氢噻嗪衍生物（I）：其中X为氢或氟；R为单氟甲基或二氟甲基；以及其药学上可接受的盐；该化合物具有抑制Aβ产生或抑制BACE1的作用，并可用作预防或治疗由Aβ引起的以阿尔茨海默病型痴呆为特征的神经退行性疾病的药剂。