2-(4-methoxy-1-piperidyl)pyrimidin-4-amine | 1602075-12-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 2-(4-methoxy-1-piperidyl)pyrimidin-4-amine
• 英文别名: 2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-amine；(2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amine；2-(4-Methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-amine
• CAS: 1602075-12-6
• 化学式: C₁₀H₁₆N₄O
• 分子量: 208.263
• InChiKey: NYQXBWARBXKSCN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  64.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-methoxy-1-piperidyl)pyrimidin-4-amine 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 22.33h， 生成 (2-dimethylaminomethyl-1-isopropyl-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-6-yl)-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amine formate
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS
  [FR] COMPOSÉS AMINOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE MUTANTS D'EGFR CONTENANT T790M

  摘要：

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。

  公开号：

  WO2014081718A1
• 作为产物：
  描述：

  4-甲氧基哌啶 、 4-氨基-2-氯嘧啶 在 三乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 以53 %的产率得到2-(4-methoxy-1-piperidyl)pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITORS OF MUTANT FORMS OF EGFR
  [FR] INHIBITEURS DE FORMES MUTANTES DE L'EGFR

  摘要：

  本公开提供了一种由结构公式（I）表示的化合物：或其药用可接受的盐，用于治疗癌症。

  公开号：

  WO2021133809A1

文献信息

• [EN] AZAINDAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS<br/>[FR] COMPOSÉS D'AZAINDAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA T790M CONTENANT DES MUTANTS DE L'EGFR
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2014210354A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  This invention relates to novel compounds of formula (I), which are inhibitors of T790M containing EGFR mutants, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the prevention or treatment of cancer.

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备过程，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。
• Discovery of Selective and Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Containing the T790M Resistance Mutation
  作者：Emily J. Hanan、Charles Eigenbrot、Marian C. Bryan、Daniel J. Burdick、Bryan K. Chan、Yuan Chen、Jennafer Dotson、Robert A. Heald、Philip S. Jackson、Hank La、Michael D. Lainchbury、Shiva Malek、Hans E. Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen M. Seward、Steve Sideris、Christine Tam、Shumei Wang、Siew Kuen Yeap、Ivana Yen、Jianping Yin、Christine Yu、Inna Zilberleyb、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/jm501578n

  日期：2014.12.11

  we sought inhibitors of T790M-containing EGFR mutants with selectivity over wtEGFR. We describe the evolution of HTS hits derived from Jak2/Tyk2 inhibitors into selective EGFR inhibitors. X-ray crystal structures revealed two distinct binding modes and enabled the design of a selective series of novel diaminopyrimidine-based inhibitors with good potency against T790M-containing mutants of EGFR, high

  表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域内的激活突变，通常是L858R或外显子19内的缺失，增加了EGFR驱动的细胞增殖和存活，并与非小细胞肺癌患者对EGFR抑制剂埃洛替尼和吉非替尼的令人印象深刻的反应相关。大约60％的对这些药物的耐药性是由EGFR激酶结构域内的单个次级突变驱动的，特别是用蛋氨酸（T790M）替代了网守残基苏氨酸790。由于与抑制野生型EGFR（wtEGFR）有关的剂量限制性毒性，我们寻求了对T790M EGFR突变体具有抑制作用的抑制剂，其选择性优于wtEGFR。我们描述了来自Jak2 / Tyk2抑制剂的HTS命中进化为选择性EGFR抑制剂。
• Noncovalent Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: A Lead Optimization Case Study
  作者：Robert Heald、Krista K. Bowman、Marian C. Bryan、Daniel Burdick、Bryan Chan、Emily Chan、Yuan Chen、Saundra Clausen、Belen Dominguez-Fernandez、Charles Eigenbrot、Richard Elliott、Emily J. Hanan、Philip Jackson、Jamie Knight、Hank La、Michael Lainchbury、Shiva Malek、Sam Mann、Mark Merchant、Kyle Mortara、Hans Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen Seward、Steve Sideris、Lily Shao、Shumei Wang、Kuen Yeap、Ivana Yen、Christine Yu、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01412

  日期：2015.11.25

  Because of their increased activity against activating mutants, first-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitors have had remarkable success in treating non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients, but acquired resistance, through a secondary mutation of the gatekeeper residue, means that clinical responses only last for 8–14 months. Addressing this unmet medical need requires

  由于第一代表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂具有增强的针对激活突变体的活性，因此在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了显著成功，但通过关守的二次突变获得了耐药性残留，意味着临床反应仅持续8-14个月。为了满足这种未满足的医疗需求，需要能够同时靶向两种最常见的双突变体的药物：T790M / L858R（TMLR）和T790M / del（746-750）（TMdel）。在本文中，我们描述了如何使用侧重于结构指导的效价增加而不增加亲脂性或降低三维特征的策略优化非共价双突变体选择性先导化合物。经过连续几轮设计和合成，发现通过与酶的直接相互作用和/或对近端配体氧原子的影响，在4-羟基-和4-甲氧基哌啶基上进行顺式氟取代可提供协同，大量和特定的效能增强。氟羟基哌啶系列的进一步发展导致鉴定了一对非对映异构体，这些非对映异构体在体外显示出对T790M突变体比野生型EGFR（wtEGFR）具有
• Discovery of a Noncovalent, Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor
  作者：Bryan K. Chan、Emily J. Hanan、Krista K. Bowman、Marian C. Bryan、Daniel Burdick、Emily Chan、Yuan Chen、Saundra Clausen、Trisha Dela Vega、Jennafer Dotson、Charles Eigenbrot、Richard L. Elliott、Robert A. Heald、Philip S. Jackson、Jamie D. Knight、Hank La、Michael D. Lainchbury、Shiva Malek、Hans E. Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen M. Seward、Steve Sideris、Lily Shao、Shumei Wang、Siew Kuen Yeap、Ivana Yen、Christine Yu、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00995

  日期：2016.10.13

  Inhibitors targeting the activating mutants of the epidermal growth factor receptor (EGFR) have found success in the treatment of EGFR mutant positive non-small-cell lung cancer. A secondary point mutation (T790M) in the inhibitor binding site has been linked to the acquired resistance against those first generation therapeutics. Herein, we describe the lead optimization of a series of reversible,

  已经发现靶向表皮生长因子受体（EGFR）的活化突变体的抑制剂在治疗EGFR突变体阳性非小细胞肺癌中取得了成功。抑制剂结合位点的次级点突变（T790M）已与获得的对那些第一代治疗剂的抗性相关。本文中，我们描述了一系列可逆的泛突变（L858R，del 746-750， T790M / L858R和T790M / del 746-750）EGFR抑制剂的前导优化。通过使用非共价双突变体（T790M / L858R和T790M / del 746–750）选择性EGFR抑制剂（2）作为起点，可以对抗单个突变体（L858R和del 746–750））是通过一系列结构导向的修改引入的。通过许多合理的结构变化，进一步优化了先导分子的体外ADME-PK特性。所得的抑制剂（21）对EGFR的单突变体和双突变体均显示出优异的细胞活性，证明了体内靶标结合和适合进一步评估的ADME-PK特性。所描述的可逆非共价抑
• [EN] BIFUNCTIONAL INHIBITORS WITH EGFR HAVING A E3 UBIQUITIN LIGASE MOIETY<br/>[FR] INHIBITEURS BIFONCTIONNELS AVEC EGFR AYANT UNE FRACTION D'UBIQUITINE LIGASE E3
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2019121562A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  Present invention provides bifunctional compounds that comprise an E3 Ubiquitin Ligase moiety that is linked to a moiety that inhibit EGFR, where the target protein can be proximate to the ubiquitin ligase to effect degradation of said protein. Present compounds are useful for the treatment of various cancers.

  本发明提供了一种双功能化合物，包括一个E3泛素连接酶基团，该基团与一种抑制EGFR的基团相连，其中目标蛋白质可以接近泛素连接酶以促进所述蛋白质的降解。目前的化合物对于治疗各种癌症有用。