6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluoromethylquinazolin-2(1H)-one | 214288-00-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluoromethylquinazolin-2(1H)-one
• 英文别名: 6-Chloro-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one；6-chloro-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one
• CAS: 214288-00-3
• 化学式: C₉H₆ClF₃N₂O₂
• 分子量: 266.607
• InChiKey: CBMNTCUQTATQDK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  235 °C
• 沸点：
  344.1±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.613±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  61.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluoromethylquinazolin-2(1H)-one 在 三氟化硼乙醚 作用下， 以 四氢呋喃 、 xylene 为溶剂， 生成 6-氯-4-(2-吡啶-2-基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1,3-二氢喹唑啉-2-酮
  参考文献：
  名称：

  Expanded-Spectrum Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Inhibit Clinically Relevant Mutant Variants of Human Immunodeficiency Virus Type 1

  摘要：

  摘要：针对鉴定对K103N突变型人类免疫缺陷病毒（HIV）具有增强效力且保持一日一次剂量的药代动力学一致性的扩展谱非核苷类逆转录酶抑制剂的研究项目已经取得成果，发现了4-环丙炔基-4-三氟甲基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮DPC 961和DPC 963，以及4-环丙烯基-4-三氟甲基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮DPC 082和DPC 083用于临床开发。DPC 961、DPC 963、DPC 082和DPC 083均对野生型病毒、K103N和L100I单突变变种以及许多多种氨基酸替换的HIV-1突变体表现出低纳摩尔级别的效力。这种高度的效力与口服生物利用度高度结合，如在恒河猴和黑猩猩中展示的那样，并且具有可以导致显著药物自由水平的血浆血清蛋白结合。

  DOI：

  10.1128/aac.43.12.2893
• 作为产物：
  描述：

  三甲基硅基异氰酸酯 、 1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluoromethylquinazolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Expanded-Spectrum Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Inhibit Clinically Relevant Mutant Variants of Human Immunodeficiency Virus Type 1

  摘要：

  摘要：针对鉴定对K103N突变型人类免疫缺陷病毒（HIV）具有增强效力且保持一日一次剂量的药代动力学一致性的扩展谱非核苷类逆转录酶抑制剂的研究项目已经取得成果，发现了4-环丙炔基-4-三氟甲基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮DPC 961和DPC 963，以及4-环丙烯基-4-三氟甲基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮DPC 082和DPC 083用于临床开发。DPC 961、DPC 963、DPC 082和DPC 083均对野生型病毒、K103N和L100I单突变变种以及许多多种氨基酸替换的HIV-1突变体表现出低纳摩尔级别的效力。这种高度的效力与口服生物利用度高度结合，如在恒河猴和黑猩猩中展示的那样，并且具有可以导致显著药物自由水平的血浆血清蛋白结合。

  DOI：

  10.1128/aac.43.12.2893

文献信息

• Characterization of Novel Glutathione Adducts of a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, (<i>S</i>)-6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2(1<i>H</i>)-quinazolinone (DPC 961), in Rats. Possible Formation of an Oxirene Metabolic Intermediate from a Disubstituted Alkyne
  作者：Abdul Mutlib、Hao Chen、John Shockcor、Robert Espina、Sy Chen、Kevin Cao、Alicia Du、Greg Nemeth、Shimoga Prakash、Liang-Shang Gan

  DOI：10.1021/tx000029g

  日期：2000.8.1

  in the formation of the postulated oxirene intermediate. The proposed mechanism shown in Scheme 1 begins with P450-catalyzed formation of an oxirene, rearrangement to a reactive cyclobutenyl ketone, and a 1,4-Michael addition with endogenous glutathione to produce two isomeric adducts, GS-1 and GS-2. The glutathione adducts were subsequently catabolized via the mercapturic acid pathway to cysteinylglycine

  假定由双取代炔烃（S）-6-氯-4-（环丙基乙炔基）-4-（三氟甲基）-3，4-二氢-2（1H）-喹唑啉酮（DPC）处理的大鼠中环氧乙烷衍生的代谢物的形成描述961）。这种假定的环氧乙烷中间体的反应活性导致形成新型谷胱甘肽加合物，其结构已通过LC / MS和二维NMR实验证实。这些代谢物要么在大鼠胆汁中排泄，要么降解为巯基丙酸结合物，并在尿液中消除。为了证明三键的氧化，合成了DPC 961的类似物，从而炔烃部分的两个碳原子被（13）C稳定同位素标记取代。大鼠口服[（13）C] DPC 961和从胆汁中分离出的谷胱甘肽加合物。通过NMR实验清楚地证明了炔烃的（13）C标记之一上存在氧原子。施用（14）​​C标记的DPC 961表明，胆汁清除是主要的排泄途径，其中8-OH葡糖醛酸苷共轭物（M1）占清除放射性的90％以上。根据放射化学谱，与葡糖醛酸苷缀合物相比，谷胱甘肽衍生的代谢产物较小。使用c
• Inhibition of Clinically Relevant Mutant Variants of HIV-1 by Quinazolinone Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
  作者：Jeffrey W. Corbett、Soo S. Ko、James D. Rodgers、Lisa A. Gearhart、Nicholas A. Magnus、Lee T. Bacheler、Sharon Diamond、Susan Jeffrey、Ronald M. Klabe、Beverly C. Cordova、Sena Garber、Kelly Logue、George L. Trainor、Paul S. Anderson、Susan K. Erickson-Viitanen

  DOI：10.1021/jm990580e

  日期：2000.5.1

  A series of 4-alkenyl and 4-alkynyl-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2-(1H)-quinazolinones were found to be potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). The 4-alkenyl-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl) quinazolinones DPC 082 and DPC 083 and the 4-alkynyl-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl) (LK)-quinazolinones DPC 961 and DPC 963 were found to exhibit low nanomolar potency toward wild-type RF virus (IC90 = 2.0, 2.1, 2.0, and 1.3 nM, respectively) and various single and many multiple amino acid substituted HIV-1 mutant viruses.-The increased potency is combined with favorable plasma serum protein binding as demonstrated by improvements in the percent free drug in human plasma when compared to efavirenz: 3.0%, 2.0%, 1.5% 2.8%, and 0.2- 0.5% for DPC 082, DPC 083, DPC 961, DPC 963, and efavirenz, respectively.