5-[[[[[[3'-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基][(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-2-呋喃甲酸乙酯 | 1416153-62-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 5-[[[[[[3'-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基][(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-2-呋喃甲酸乙酯
• 英文名称: SR9238
• 英文别名: ethyl 5-((2,4,6-trimethyl-N-((3'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)phenylsulfonamido)methyl)furan-2-carboxylate；ethyl 5-[[[4-(3-methylsulfonylphenyl)phenyl]methyl-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]methyl]furan-2-carboxylate
• CAS: 1416153-62-2
• 化学式: C₃₁H₃₃NO₇S₂
• 分子量: 595.738
• InChiKey: HDZWHJYZJWLTAG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  787.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.268±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：5mg/mL； DMF:PBS(pH7.2)(1:2)：0.3mg/ml；二甲基亚砜：5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

SR9238 是一种合成的肝 X 受体 (LXR) 反向激动剂，对于 LXRα 和 LXRβ 的 IC50 值分别为 214 nM 和 43 nM。

靶点

IC50: 43 nM (LXRβ), 214 nM (LXRα)

体外研究

Results from the cell-based cotransfection assays demonstrate that SR9238 is a synthetic LXR inverse agonist with IC ₅₀ s of 214 nM and 43 nM for LXRα and LXRβ, respectively. SR9238 also effectively suppresses transcription from a fatty acid synthase ( Fasn ) promoter driven luciferase reporter. It is found that SR9238 induces increased interaction of CoRNR box peptides derived from NCoR (NCoR ID1 and NCoR ID2) with both LXRα and LXRβ, while causing decreased interaction with a coactivator NR box peptide derived from TRAP220. SR9238-induced recruitment of CoRNR box peptides is dose-dependent for both LXRα and LXRβ. HepG2 cells treated with SR9238 result in a significant decrease in Fasn and Srebp1c mRNA expression.

体内研究

Approximately 6 μM SR9238 is detected in the liver 2h after the injection of SR9238, but no compound is detected in the plasma. SR9238 is also detected in the intestine with either ip or oral administration. SR9238-treated mice display greatly reduced lipid content in the liver. Results demonstrate that both Tnfa and Il1b expression are substantially reduced (~80% and >95%, respectively) in the SR9238-treated mice when compare to the vehicle-treated mice. SR9238-treated DIO mice display considerably lower intensity of F4/80 staining versus vehicle-treated DIO mice consistent with a beneficial effect of SR9238 on non-alcoholic steatohepatitis (NASH). SR9238 treatment does not alter body weight or percent body fat composition relative to vehicle treated animals during the experiment. Treatment with SR9238 suppresses diet-induced hepatosteatosis, hepatic inflammation, and hepatocellular injury.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[[[[[[3'-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基][(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-2-呋喃甲酸乙酯 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 5-((2,4,6-trimethyl-N-((3'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)phenylsulfonamido)methyl)furan-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  第一类LXR反向激动剂的合成及构效关系

  摘要：

  肝 X 受体 (LXR) 是核受体家族的成员，它们在脂质和胆固醇代谢中发挥重要作用。此外，它们是几种炎症途径的关键调节剂。LXRs 的药理调节在治疗代谢疾病、神经退行性疾病和癌症方面具有巨大潜力。我们是第一组鉴定出 LXR 反向激动剂 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 并证明了它们在治疗肝病和癌症方面的潜在效用。在这里，我们展示了基于 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 的结构-活性关系 (SAR) 研究结果。这项研究确定了16、17、19和38，它们是比 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 更有效的反向激动剂，并抑制 DU145 细胞中脂肪酸合酶基因的表达。我们之前证明了 FASN 的抑制与 SR9243 ( 7 ) 的抗癌活性相关，这表明新的反向激动剂具有作为抗癌剂的巨大潜力。我们鉴定了对两种 LXR 异构体具有不同选择性的

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2021.105540
• 作为产物：
  描述：

  N-(4-bromobenzyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 在 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 三(邻甲基苯基)磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5-[[[[[[3'-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基][(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-2-呋喃甲酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  第一类LXR反向激动剂的合成及构效关系

  摘要：

  肝 X 受体 (LXR) 是核受体家族的成员，它们在脂质和胆固醇代谢中发挥重要作用。此外，它们是几种炎症途径的关键调节剂。LXRs 的药理调节在治疗代谢疾病、神经退行性疾病和癌症方面具有巨大潜力。我们是第一组鉴定出 LXR 反向激动剂 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 并证明了它们在治疗肝病和癌症方面的潜在效用。在这里，我们展示了基于 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 的结构-活性关系 (SAR) 研究结果。这项研究确定了16、17、19和38，它们是比 SR9238 ( 6 ) 和 SR9243 ( 7 ) 更有效的反向激动剂，并抑制 DU145 细胞中脂肪酸合酶基因的表达。我们之前证明了 FASN 的抑制与 SR9243 ( 7 ) 的抗癌活性相关，这表明新的反向激动剂具有作为抗癌剂的巨大潜力。我们鉴定了对两种 LXR 异构体具有不同选择性的

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2021.105540

文献信息

• [EN] NEUTRAL LXR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DE LXR NEUTRES
  申请人：PHENEX FXR GMBH

  公开号：WO2020148325A1

  公开（公告）日：2020-07-23

  The present invention relates to amine, carboxamide or thioamide containing compounds which bind to the liver X receptor (LXRα and/or LXRβ) and act preferably as inverse agonists of LXR. The compounds are of formula (I) wherein rings A-D, substituents R1-R6 and X and m and n are as defined in the application.

  本发明涉及含有胺基、羧酰胺或硫代酰胺的化合物，这些化合物与肝X受体（LXRα和/或LXRβ）结合，并且在作为LXR的反向激动剂时表现出优势。这些化合物的分子式为（I），其中环A-D、取代基R1-R6、以及X、m和n的定义如申请中所述。
• [EN] SMALL MOLECULE LXR INVERSE AGONISTS<br/>[FR] AGONISTES INVERSES DE LXR À PETITES MOLÉCULES
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2014085453A3

  公开（公告）日：2014-07-24
• LIVER X RECEPTORS (LXR) MODULATORS
  申请人：Phenex-FXR GmbH

  公开号：US20200115357A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  The present invention relates to sulfonamide-, sulfinamide- or sulfonimidamide containing compounds which bind to the liver X receptor (LXRa and/or LXRβ) and act preferably as inverse agonists of LXR.
• AMINE OR (THIO)AMIDE CONTAINING LXR MODULATORS
  申请人：Phenex-FXR GmbH

  公开号：US20200131144A1

  公开（公告）日：2020-04-30

  The present invention relates to derivatives of formula (I) which bind to the liver X receptor (LXRα and/or LXRβ) and act preferably as inverse agonists of LXR.
• NOVEL LXR MODULATORS WITH BICYCLIC CORE MOIETY
  申请人：Phenex-FXR GmbH

  公开号：US20210147398A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The present invention relates to bicyclic compounds (e.g. indoles) containing a sulfonyl moiety, which bind to the liver X receptor (LXRα and/or LXKβ) and act preferably as inverse agonists of LXR.