((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl sulfamate | 1052239-36-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl sulfamate
• 英文别名: 2',3'-isopropylidene-5'-O-sulfamoyl-N⁶-methyladenosine；2',3'-O-isopropylidene-5'-O-sulfamoyl-N6-methyladenosine
• CAS: 1052239-36-7
• 化学式: C₁₄H₂₀N₆O₆S
• 分子量: 400.415
• InChiKey: FOLHSXFLHPGXET-QYVSTXNMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.49
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  152.71
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl sulfamate 在 水 、 三氟乙酸 、 ammonium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以85%的产率得到((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl sulfamate
  参考文献：
  名称：

  Identification of NAE Inhibitors Exhibiting Potent Activity in Leukemia Cells: Exploring the Structural Determinants of NAE Specificity

  摘要：

  MLN4924 is a selective inhibitor of the NEDD8-activating enzyme (NAE) and has advanced into clinical trials for the treatment of both solid and hematological malignancies. In contrast, the structurally similar compound 1 (developed by Millennium: The Takeda Oncology Company) is a pan inhibitor of the El enzymes NAE, ubiquitin activating enzyme (UAE), and SUMO-activating enzyme (SAE) and is currently viewed as unsuitable for clinical use given its broad spectrum of El inhibition. Here, we sought to understand the determinants of NAE selectivity. A series of compound 1 analogues were synthesized through iterative functionalization of the purine C6 position and evaluated for NAE specificity. Optimal NAE specificity was achieved through substitution with primary N-alkyl groups, while bulky or secondary N-alkyl substituents were poorly tolerated. When assessed in vitro, inhibitors reduced the growth and viability of malignant K562 leukemia cells. Through this study, we have successfully identified a series of sub-10 nM NAE-specific inhibitors and thereby highlighted the functionalities that promote NAE selectivity.

  DOI：

  10.1021/ml2000615
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methanol 在 甲酸 、 氯磺酰异氰酸酯 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙腈 为溶剂， 以25%的产率得到((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl sulfamate
  参考文献：
  名称：

  亲脂性核苷类似物作为氨酰基-tRNA合成抑制剂的合成和生物学评估。

  摘要：

  病原菌中新出现的抗生素抗药性和现有抗生素发现管道中化合物的减少是医疗保健专业人员最为关注的问题。潜在的解决方案旨在探索新的或现有的目标/化合物。抑制细菌氨酰基-tRNA合成酶（aaRSs）可能是开发抗生素的目标之一。aaRSs是一组酶，可催化氨基酸转移至同源tRNA，因此在翻译中起关键作用。因此，对这些酶的选择性抑制可能对微生物有害。5'-O-（N-（L-氨基酰基））磺​​酰胺基腺苷（aaSAs）是相应aaRS的有效抑制剂，但是由于它们的极性和带电性质，它们无法穿过细菌膜。在这项工作中 我们增加了这些现有aaSA的亲脂性，以促进它们通过细菌膜的渗透。遵循两种策略，要么通过N6-位的烷基化在腺嘌呤环上连接一个（永久性）烷基部分，要么在α-末端胺基上引入一个亲脂性可生物降解的前药部分，总共有八个新的aaSA类似物。使用纯化的大肠杆菌aaRS酶或在从大肠杆菌获得的总细胞提取物中，对所有合成的化合

  DOI：

  10.3390/antibiotics8040180

文献信息

• Inhibition of Siderophore Biosynthesis in <i>Mycobacterium tuberculosis</i> with Nucleoside Bisubstrate Analogues: Structure−Activity Relationships of the Nucleobase Domain of 5′-<i>O</i>-[<i>N</i>-(Salicyl)sulfamoyl]adenosine
  作者：João Neres、Nicholas P. Labello、Ravindranadh V. Somu、Helena I. Boshoff、Daniel J. Wilson、Jagadeshwar Vannada、Liqiang Chen、Clifton E. Barry、Eric M. Bennett、Courtney C. Aldrich

  DOI：10.1021/jm800567v

  日期：2008.9.11

  5'-O-[N-(salicyl)sulfamoyl]adenosine (Sal-AMS) is a prototype for a new class of antitubercular agents that inhibit the aryl acid adenylating enzyme (AAAE) known as MbtA involved in biosynthesis of the mycobactins. Herein, we report the structure-based design, synthesis, biochemical, and biological evaluation of a comprehensive and systematic series of analogues, exploring the structure-activity relationship

  5'-O-[N-(水杨基)氨磺酰基]腺苷 (Sal-AMS) 是一类新型抗结核药物的原型，可抑制参与分枝杆菌素生物合成的称为 MbtA 的芳酸腺苷酸化酶 (AAAE)。在此，我们报告了一系列全面系统的类似物的基于结构的设计、合成、生化和生物学评估，探索了 Sal-AMS 嘌呤核碱基结构域的构效关系。值得注意的是，2-苯基-Sal-AMS 衍生物 26 表现出异常有效的抗结核活性，在 0.049 microM 的缺铁条件下具有 MIC99，而 N-6-环丙基-Sal-AMS 16 导致提高的效力和 64-增强铁缺乏条件下相对于铁充足条件下的活性，与设计的作用机制一致的表型。