BLU-554中间体 | 1538605-05-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: BLU-554中间体
• 英文名称: 2-chloro-6-(3,5-dimethoxyphenyl)quinazoline
• CAS: 1538605-05-8
• 化学式: C₁₆H₁₃ClN₂O₂
• 分子量: 300.744
• InChiKey: VLSAYFRFWYVBKS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.97
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  44.24
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BLU-554中间体 在 氨 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 以100 %的产率得到6-(3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  基于 SNAr 亲电子试剂开发高效、选择性共价 FGFR4 抑制剂

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 被认为是多种癌症类型的驱动因素，尤其是肝细胞癌。实现 FGFR4 的高效力和异构体选择性的一种方法是共价靶向其激酶结构域铰链区中的稀有半胱氨酸 (C552)，而其他 FGFR 家族成员 (FGFR1-3) 中不存在该半胱氨酸。通常，该半胱氨酸是通过经典的丙烯酰胺亲电子试剂解决的。我们证明，基于亲核芳香取代（S N Ar）化学的非规范共价“弹头”可以以合理的方式使用，以产生具有低内在反应性的高效且（异构体）选择性的 FGFR4 抑制剂。关键化合物表现出低至亚纳摩尔的效力、有效的共价失活动力学以及对其他 FGFR、具有等效半胱氨酸的激酶和激酶组的代表性子集的优异选择性。此外，这些化合物在细胞测定中实现了纳摩尔级效力，并表现出良好的微粒体稳定性，凸显了基于SN Ar的方法在共价抑制剂设计中的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02483
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-2(1H)-喹唑啉酮 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 caesium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 BLU-554中间体
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

  摘要：

  本文描述了FGFR-4的抑制剂，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制FGFR-4活性的方法。

  公开号：

  US09695165B2

文献信息

• INHIBITORS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR AND USE THEREOF
  申请人：Nanjing TransThera Biosciences Co. Ltd.

  公开号：US20190209564A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Provided are an irreversible inhibitor of a fibroblast growth factor receptor (FGFR) as indicated by formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a pharmaceutical preparation, a pharmaceutical composition and an application thereof. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , ring A, Ar, ring B and warhead are as defined in the specification. The compound has high-efficiency and high-selectivity inhibition of a fibroblast growth factor receptor and can be applied to treatment of abnormal FGF/FGFR-mediated diseases, in particular the treatment of cancers.

  提供了一种不可逆的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，如式I所示，以及其药学上可接受的盐、立体异构体、药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、R3、R4、环A、Ar、环B和弹头如说明书中所定义。该化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效和高选择性的抑制作用，可用于治疗异常FGF/FGFR介导的疾病，特别是癌症的治疗。
• INHIBITORS OF THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR
  申请人：Bifulco, JR. Neil

  公开号：US20150197519A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  Described herein are inhibitors of FGFR-4, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods of using such compounds and compositions to inhibit the activity of FGFR-4.

  本处描述的是FGFR-4的抑制剂，包括含有此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物来抑制FGFR-4活性的方法。
• 成纤维细胞生长因子受体抑制剂化合物
  申请人：南京药捷安康生物科技有限公司

  公开号：CN110386921A

  公开（公告）日：2019-10-29

  本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、环A、m以及warhead如说明书中所定义。本发明化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于FGFR异常介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。
• Design, synthesis, and biological evaluation of quinazoline derivatives with covalent reversible warheads as potential FGFR4 inhibitors
  作者：Wenwen Nie、Yang Lu、Chenghao Pan、Jian Gao、Mengxin Luo、Jiaming Du、Jiao Wang、Peihua Luo、Hong Zhu、Jinxin Che、Qiaojun He、Xiaowu Dong

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.105673

  日期：2022.4

  associated with Hepatocellular Carcinoma (HCC). Hence, FGFR4 is a promising therapeutic target for HCC. Based on BLU9931, we designed and synthesized a series of phenylquinazoline derivatives as novel inhibitors of FGFR4 through the covalent reversible strategy. Among them, a novel compound (C3) showed FGFR4 and cell proliferation inhibitory activity. Cellular mechanism studies demonstrated that compound

  成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 与辅助受体一起调节调节基本过程的下游蛋白的激活，而 FGFR4 活性升高与肝细胞癌 (HCC) 相关。因此，FGFR4 是一种很有前景的 HCC 治疗靶点。基于BLU9931，我们通过共价可逆策略设计合成了一系列苯基喹唑啉衍生物作为FGFR4的新型抑制剂。其中，一种新型化合物( C3 )显示出FGFR4和细胞增殖抑制活性。细胞机制研究表明，化合物C3通过阻断 FGFR4 信号通路诱导细胞凋亡。进一步的机制研究表明，C3具有可逆的共价结合能力，可作为开发新型FGFR4共价可逆抑制剂的参考。
• Inhibitors of fibroblast growth factor receptor and use thereof
  申请人：Nanjing TransThera Biosciences Co. Ltd.

  公开号：US10744139B2

  公开（公告）日：2020-08-18

  Provided are an irreversible inhibitor of a fibroblast growth factor receptor (FGFR) as indicated by formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a pharmaceutical preparation, a pharmaceutical composition and an application thereof. R1, R2, R3, R4, ring A, Ar, ring B and warhead are as defined in the specification. The compound has high-efficiency and high-selectivity inhibition of a fibroblast growth factor receptor and can be applied to treatment of abnormal FGF/FGFR-mediated diseases, in particular the treatment of cancers.

  本发明提供了一种如式 I 所示的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）不可逆抑制剂、一种药学上可接受的盐、一种立体异构体、一种药物制剂、一种药物组合物及其应用。R1、R2、R3、R4、环 A、Ar、环 B 和弹头如说明书中所定义。该化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效率和高选择性的抑制作用，可应用于治疗异常的FGF/FGFR介导的疾病，特别是癌症的治疗。