(+)-FR900482 | 942499-28-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 1-羟基氨基，4-未取代的苯类化合物
• 英文名称: (+)-FR900482
• 英文别名: FR900482；[(8R,10S,12S)-4-formyl-6,9-dihydroxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo[7.4.1.02,7.010,12]tetradeca-2(7),3,5-trien-8-yl]methyl carbamate
• CAS: 942499-28-7
• 化学式: C₁₄H₁₅N₃O₆
• 分子量: 321.29
• InChiKey: XVPSPMLUMQEEIU-JPJPOWIGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-FR900482 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 吡啶 为溶剂， 反应 28.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  FR66979 的 DNA-DNA 链间交联：激活级联中的中间体

  摘要：

  抗肿瘤抗生素 FR66979 (1)、FR900482 (2) 和 FK973 (3) 在结构和生物活性上与 DNA 交联抗肿瘤抗生素丝裂霉素 C (4) 相似。已提出 1-3 的细胞毒性作用是由于 N-O 键的连续生物还原裂解和由此暴露的胺和酮功能的缩合而产生的吲哚（例如 9），其结构类似于丝裂烯核还原活化丝裂霉素。我们在此报告了基于在 DNA 不存在和存在的情况下使用硫醇和铁 (II) 对 1 和 2 的还原活化化学的研究证实这一提议的证据。将还原活化的 1 长时间暴露于硼氢化钠，得到二氢吲哚 11，推测是通过捕获亚胺离子前体 (16)。

  DOI：

  10.1021/ja970350u
• 作为产物：
  描述：

  (1aS,9aS)-dimethyl ester 1a,2,3,8,9,9a-hexahydro-4-(methoxymethoxy)-7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9-oxo-1H-azirino[2,3-c][1]benzazocine-1,5-dicarboxylic acid 在 2,6-二甲基吡啶 、 甲醇 、 锂硼氢 、 草酰氯 、 三甲基溴硅烷 、 四丁基氟化铵 、 二甲基二环氧乙烷 、 silica gel 、 potassium carbonate 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (+)-FR900482
  参考文献：
  名称：

  （+）-FR66979和（+）-FR900482的简明对映选择性合成：羟胺半缩酮的二甲基二环氧乙烷介导的结构。

  摘要：

  DOI：

  10.1002/anie.200290015

文献信息

• Formal Enantiospecific Synthesis of (+)-FR900482
  作者：M. Rita Paleo、Natalia Aurrecoechea、Kang-Yeoun Jung、Henry Rapoport

  DOI：10.1021/jo0206521

  日期：2003.1.1

  The enantiospecific synthesis of FK973, and thus a formal enantiospecific synthesis of the antitumor antibiotic (+)-FR900482, is reported. Addition of aniline 8 to chiral epoxide 9, prepared from l-vinylglycine, afforded amino alcohol 12. After protection of the aliphatic nitrogen with the 9-phenylfluoren-9-yl group, to preserve the acidic stereocenter from racemization, formation of the aziridine

  报道了FK973的对映体特异性合成，因此报道了抗肿瘤抗生素（+）-FR900482的正式对映体特异性合成。由1-乙烯基甘氨酸制得的苯胺8加到手性环氧化物9中，得到氨基醇12。用9-苯基芴基-9-基保护脂族氮后，保持酸性立体中心不外消旋化，形成氮丙啶14在碱性条件下，通过分子内缩合反应得到偶氮酮15。通过亚甲基化，环氧化和氢解过程实现苄基位置的羟甲基化。通过X射线晶体学分析确定所得醇23的绝对立体化学。23的羟基被氨基甲酰化，然后将芳族胺进行电化学脱保护，然后氧化得到不稳定的羟胺，将其立即作为乙酸26加以保护。用DMP将26氧化，然后乙酰基进行肼解反应，导致生成的N-羟氨基酮自发封闭为半缩酮28 ，可以将其视为FR900482及其衍生物的完全保护的前体。通过酸处理除去保护基并进行乙酰化，得到三乙酸酯FK973。
• Enantioselective Total Synthesis of FR900482
  作者：Masashi Suzuki、Mika Kambe、Hidetoshi Tokuyama、Tohru Fukuyama

  DOI：10.1021/jo049862z

  日期：2004.4.1

  of two approaches for the enantioselective total synthesis of FR900482 is described. A precursor for the formation of the benzazocine ring was assembled effectively by a modification of the Sonogashira coupling of an aryl triflate with a chiral acetylene unit derived from tartaric acid and the subsequent novel ketone formation via conjugate addition of pyrrolidine to the o-nitrophenylacetylene derivative

  描述了FR900482对映选择性全合成的两种方法的发展。通过修饰三氟甲磺酸芳基酯与衍生自酒石酸的手性乙炔单元的Sonogashira偶联，有效地组装了形成苯佐唑啉环的前体，随后通过将吡咯烷共轭添加到邻位，形成了新的酮-硝基苯乙炔衍生物。外消旋总合成关键五环中间体的第一代方法利用ω-羟基硝基苯磺酰胺的分子内Mitsunobu反应形成苯佐唑啉环和逐步序列以在C（7）位置构建羟甲基。关键中间体可以通过特征羟胺半缩醛的形成和立体选择性环氧化物的形成以光学纯的形式合成。在第二代方法中，N-羟基苯甲唑啉环可以通过分子内的还原性羟胺化直接由ω-甲酰基硝基苯衍生物构建。关键的立体选择性羟甲基化和羟胺半缩醛的形成可以通过一锅法有效地进行。进入五环键中间体后，（+）-FR900482的总合成是通过对我们在外消旋总合成中建立的方案进行修改而完成的。还详细讨论了在C（7）位置羟甲基化和羟胺半缩醛形成过程中涉及的立体化学问题。
• Total synthesis of an enantiomeric pair of FR900482. 1. Synthetic and end-game strategies
  作者：Tadashi Katoh、Etsuko Itoh、Toshiharu Yoshino、Shiro Terashima

  DOI：10.1016/s0040-4020(97)00650-9

  日期：1997.7

  A synthetic strategy for an enantiomeric pair of FR900482 (1) was developed, which features a convergent and enantioselective sequence starting from 5-hydroxyisophthalic acid (16) and each enantiomer of diethyl tartrate (17 and ent-17). The proposed key intermediate 10 was synthesized from FK973 (3), the triacetyl derivative of 1, and successful reconversion of 10 into 1 was also achieved. These preliminary

  FR900482（1）的对映体对的合成策略已开发出来，其特征是从5-羟基间苯二甲酸（16）和酒石酸二乙酯的每个对映体（17和ent- 17）开始具有会聚和对映选择性的序列。拟议的关键中间体10是由FK973（3），三乙酰基衍生物1合成的，并成功地将10转化为1。这些初步研究明确表明，10是适合作为潜在先进键中间体1并且可以实现涉及精细的脱保护和氧化步骤的关键的最终反应顺序（10→1 ）。
• Total synthesis of an enantiomeric pair of FR900482. 3. Completion of the synthesis by assembling the two segments
  作者：Tadashi Katoh、Yuriko Nagata、Toshiharu Yoshino、Shogo Nakatani、Shiro Terashima

  DOI：10.1016/s0040-4020(97)00652-2

  日期：1997.7

  formation of the N-hydroxylamino ketone 25 in situ generated from the ketone 24 to construct the requisite tetracyclic ring system 26 (24→25→26) as the key steps. The in vitro cytotoxicity assay of the synthesized compounds (1, ent-1, 31, ent-31, 32, and ent-32) against P388 murine leukemia cells disclosed that FR900482 (1) and its congeners 31, 32 bearing natural absolute configuration are 100 times more

  通过以下方法完成标题合成：（i）将芳族链段2与对映体纯的脂族链段3偶联以安装必要的碳单元（2 + 3→4 ）；（ii）高度官能化的二醛10的分子内醛醇缩合反应，以形成所需的八元环系统12（10→12 ）；（iii）在羟基酮15的C-8位差向异构化以获得正确的立体化学（15→16 ）；（iv）由酮24原位产生的N-羟基氨基酮25的内部半缩醛形成，以构建必要的四环体系26（24→25→26 ）作为关键步骤。合成的化合物的体外细胞毒性测定（1，ent- 1，31，ent- 31，32，和ent- 32）对P388鼠白血病细胞公开了FR900482（1）和它的同系物31，32轴承天然绝对构具有比相应的非天然对映异构体（ent- 1，ent- 31，ent- 32）高100倍的细胞毒性。
• DNA-DNA interstrand cross-linking by FR66979 and FR900482: Requirement of metal ions during reductive activation
  作者：Manuel M. Paz、Paul B. Hopkins

  DOI：10.1016/s0040-4039(96)02347-7

  日期：1997.1

  The antitumor antibiotics FR66979 and FR900482 are believed to undergo bioreductive activation in vivo, enabling them to alkylate DNA. Reduction has previously been accomplished in vitro using sodium dithionite or dithiothreitol. We find that metal ions are a previously unrecognized, critical component of these reactions, which are suppressed by addition of EDTA and greatly stimulated by addition of

  据信抗肿瘤抗生素FR66979和FR900482在体内经历了生物还原活化作用，使它们能够将DNA烷基化。先前已经使用连二亚硫酸钠或二硫苏糖醇在体外完成还原。我们发现金属离子是这些反应以前无法识别的关键成分，通过添加EDTA可以抑制金属离子，而通过添加催化量的铁（II）盐则可以极大地刺激金属离子。这一发现将极大地有助于阐明还原活化之后的反应级联的细节。