螺环[2.2]戊烷-1-甲腈 | 345892-44-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 螺环[2.2]戊烷-1-甲腈
• 英文名称: spiro[2.2]pentane-1-carbonitrile
• 英文别名: spiro[2.2]pentane-2-carbonitrile
• CAS: 345892-44-6
• 化学式: C₆H₇N
• 分子量: 93.1283
• InChiKey: BNPPLVMEMALWJN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  197.3±9.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.09±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  7
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  23.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  螺环[2.2]戊烷-1-甲腈 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 环戊基甲醚 、 4,6-bis(diphenylphosphino)-10H-phenoxazine-4,6-bis(diphenylphosphino)phenoxazine 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 2.67h， 生成 1-(1-(6-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl)spiro[2.2]pentane-1-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDAZOLYL-SPIRO[2.2]PENTANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
  [FR] DÉRIVÉS D'INDAZOLYL-SPIRO [2.2] PENTANE-CARBONITRILE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及Formula (I)的某些取代的反转吲哚基螺[2.2]戊烷-碳腈衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如本文所定义，这些衍生物是LRRK2激酶的有效抑制剂，可能在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病中有用，如帕金森病和本文所述的其他疾病和疾病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这些疾病中使用这些化合物和组合物。

  公开号：

  WO2019074809A1
• 作为产物：
  描述：

  diazoacetonitrile 、 亚甲基环丙烷 在 dirhodium tetraacetate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 螺环[2.2]戊烷-1-甲腈
  参考文献：
  名称：

  Rearrangement Kinetics of Spiropentylchlorocarbene, [3]Triangulylchlorocarbene, and Related Species

  摘要：

  [GRAPHICS]Absolute rate constants were measured for the 1,2-CH2, 1,2-cyclopropyl, and 1,2-CMe2 rearrangements of spiropentylchlorocarbene (5), [3]-trianguiylchlorocarbene (6), and tetramethylcyclopropylchlorocarbene (7), The factors responsible for the observed relative migratory aptitudes (cyclopropyl > CH2 > CMe2) were analyzed with the aid of electronic structure calculations.

  DOI：

  10.1021/ol010023y

文献信息

• [EN] N-HETEROARYL INDAZOLE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE N-HETEROARYL INDAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2020092136A1

  公开（公告）日：2020-05-07

  The present invention is directed to substituted certain N-heteroaryl indazole derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, X, Y, and Z are as defined herein, which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and may be useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease and other diseases and disorders described herein. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of diseases, such as Parkinson's disease, in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及对式(I)的某些N-杂芳基吲唑衍生物进行取代：以及药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如本文所述定义，它们是LRRK2激酶的强效抑制剂，可能对治疗或预防LRRK2激酶参与的相关疾病有益，例如帕金森病和其他在本发明中描述的疾病和障碍。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗LRRK-2激酶参与的疾病，如帕金森病中的应用。
• Structure-Guided Discovery of Aminoquinazolines as Brain-Penetrant and Selective LRRK2 Inhibitors
  作者：Mitchell H. Keylor、Anmol Gulati、Solomon D. Kattar、Rebecca E. Johnson、Ryan W. Chau、Kaila A. Margrey、Michael J. Ardolino、Cayetana Zarate、Kelsey E. Poremba、Vladimir Simov、Gregori J. Morriello、John J. Acton、Barbara Pio、Xin Yan、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Charles A. Lesburg、Donovon Adpressa、Shishi Lin、Santhosh Neelamkavil、Ping Liu、Jing Su、Laxminarayan G. Hegde、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Tina Xiong、Paul J. Ciaccio、Jennifer Piesvaux、Karin M. Otte、Harold B. Wood、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Peter H. Fuller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01968

  日期：2022.1.13

  campaign supported by structural enablement, which culminated in the discovery of brain-penetrant, candidate-quality molecules as represented by compounds 22 and 24. These compounds exhibit remarkable selectivity against the kinome and offer good oral bioavailability and low projected human doses. Furthermore, they showcase the implementation of stereochemical design elements that serve to enable a potency-

  富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白在遗传和功能上与帕金森病 (PD) 相关，这是一种致残和进行性神经退行性疾病，目前的治疗范围和疗效有限。在本报告中，我们描述了由结构支持支持的严格的从点击到领先的优化活动，最终发现了以化合物22和24为代表的脑渗透性候选质量分子. 这些化合物对激酶组表现出显着的选择性，并提供良好的口服生物利用度和低预计人体剂量。此外，他们展示了立体化学设计元素的实施，这些元素有助于提高极性和氢键供体 (HBD) 计数的效力和选择性，同时保持以低水平的转运蛋白介导的外排为代表的对中枢神经系统友好的特征并鼓励临床前模型中的大脑渗透。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS
  申请人：DENALI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022109268A1

  公开（公告）日：2022-05-27

  The present disclosure relates generally to small molecule modulators of NLR Family Pyrin Domain Containing 3 (NLRP3), or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically enriched analog, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or prodrug thereof, methods of making and intermediates thereof, and methods of using thereof.

  本公开涉及一般与NLR家族Pyrin域含有3（NLRP3）的小分子调节剂有关，或其药学上可接受的盐，同位素富集的类似物，立体异构体，立体异构体混合物或前药，以及其制备方法和中间体，以及使用方法。
• Discovery and Optimization of Potent, Selective, and Brain-Penetrant 1-Heteroaryl-1<i>H</i>-Indazole LRRK2 Kinase Inhibitors for the Treatment of Parkinson’s Disease
  作者：David A. Candito、Vladimir Simov、Anmol Gulati、Solomon Kattar、Ryan W. Chau、Blair T. Lapointe、Joey L. Methot、Duane E. DeMong、Thomas H. Graham、Ravi Kurukulasuriya、Mitchell H. Keylor、Ling Tong、Gregori J. Morriello、John J. Acton、Barbara Pio、Weiguo Liu、Jack D. Scott、Michael J. Ardolino、Theodore A. Martinot、Matthew L. Maddess、Xin Yan、Hakan Gunaydin、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Hongshi Yu、Ellen C. Minnihan、Charles A. Lesburg、Ping Liu、Jing Su、Laxminarayan G. Hegde、Lily Y. Moy、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Tina Xiong、Paul Ciaccio、Jennifer A. Piesvaux、Karin M. Otte、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Santhosh Neelamkavil、Harold B. Wood、Peter H. Fuller、J. Michael Ellis

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01605

  日期：2022.12.22

  activity represents a genetically supported, chemically tractable, and potentially disease-modifying mechanism to treat Parkinson’s disease. Herein, we describe the optimization of a novel series of potent, selective, central nervous system (CNS)-penetrant 1-heteroaryl-1H-indazole type I (ATP competitive) LRRK2 inhibitors. Type I ATP-competitive kinase physicochemical properties were integrated with

  抑制富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 激酶活性代表了一种治疗帕金森病的遗传支持、化学易处理和潜在的疾病缓解机制。在此，我们描述了一系列新型强效选择性中枢神经系统 (CNS) 渗透剂 1-杂芳基-1 H-吲唑 I 型（ATP 竞争性）LRRK2 抑制剂的优化。I 型 ATP 竞争性激酶物理化学特性通过基于结构的药物设计与 sp 3 –sp 2交叉偶联技术实现的平行药物化学相结合，与 CNS 类药物特性相结合。这导致发现了一个独特的 sp 3- 丰富的螺腈基序赋予非凡的效力、药代动力学和有利的 CNS 药物样特性。先导化合物25在人外周血单核细胞中表现出卓越的靶向效力、出色的脱靶激酶选择性和大鼠的良好脑暴露，最终实现低预计人体剂量和临床前安全性，值得进步对临床前候选启用研究。
• [EN] C-LINKED ISOQUINOLINE AMIDES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF<br/>[FR] AMIDES ISOQUINOLINE LIÉS À C EN TANT QU'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：[en]MERCK SHARP & DOHME LLC

  公开号：WO2023055679A1

  公开（公告）日：2023-04-06

  The present invention is directed to certain 2-aminoquinzaoline derivatives of Formula (I): Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, and R3are as defined herein, which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and may be useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease and other diseases and disorders described herein. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.