米格鲁他 | 72599-27-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 米格鲁他
• 中文别名: N-丙基脱氧野尻霉素；米格鲁特；美格鲁特
• 英文名称: N-butyldeoxynojirimycin
• 英文别名: Miglustat；NB-DNJ；N-Butyl-1-deoxynojirimycin；zavesca；1,5-(butylimino)-1,5-dideoxy-D-glucitol；(2R,3R,4R,5S)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol；N-butyl 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol；N-butyl-deoxygalactonojirimycin
• CAS: 72599-27-0
• 化学式: C₁₀H₂₁NO₄
• 分子量: 219.281
• InChiKey: UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N

物化性质

• 熔点：
  126-127℃
• 比旋光度：
  D25 -15.9° (c = 0.77 in water)
• 沸点：
  394.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.234
• 溶解度：
  DMSO 44 mg/mL (200.66 mM) 乙醇 22 mg/mL (100.33 mM) 水 44 mg/mL (200.66 mM)
• 物理描述：
  Solid
• 稳定性/保质期：
  在指定条件下稳定，远离氧化物。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  84.2
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

没有证据表明米格鲁斯塔特在人体内被代谢。

There is no evidence that miglustat is metabolized in humans.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在安慰剂对照试验中，米格鲁斯塔特（miglustat）治疗引起的肝功能测试异常并不比安慰剂治疗更常见，而且发生的异常通常是轻微的，通常会自行缓解，通常不需要中断剂量。在这些上市前临床试验以及更广泛临床使用以来，没有报告因米格鲁斯塔特导致的急性肝损伤和黄疸的实例。然而，其使用的总体临床经验有限。

In placebo controlled trials, liver test abnormalities were no more common with miglustat than with placebo treatment, and what abnormalities occurred were mild and resolved spontaneously usually without need for dose interruption. During these premarketing clinical trials and since its more widespread clinical availability, no instances of acute liver injury with jaundice have been reported attributable to miglustat. However, the total clinical experience with its use has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：米格鲁斯塔特

Compound:miglustat

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

平均口服生物利用度为97%。

Mean oral bioavailability is 97%.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  请将存放在密封容器内，并置于阴凉、干燥处。

制备方法与用途

应用

美格鲁特是由Oxford GlycoSciences公司开发、Actelion公司上市的一种药物，主要用于治疗Ⅰ型戈谢病（GD1）。作为一种1-脱氧野尻霉素的N烷基化衍生物，它在医药领域得到了越来越多的关注。

戈谢病与美格鲁特

戈谢病是一种遗传性的糖脂沉积病，由于缺乏特定的β-葡萄糖苷酶，导致体内的葡萄糖神经酰胺无法正常降解。临床症状主要表现为骨痛和贫血等。2003年，美格鲁特获得在欧洲上市的批准，用于治疗戈谢病，其作用机制是强力抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶。

制备

根据曼尼希反应的机理，以1-脱氧野尻霉素为起始物料可以合成出N-丙基脱氧野尻霉素。美格鲁特的具体合成过程如下图所示：

生物活性

美格鲁特（Miglustat, N-Butyldeoxynojirimycin）是一种葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，能够有效作用于Ⅰ型戈谢病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米格鲁他 在 乙酸酐 作用下， 以 吡啶 、 水 为溶剂， 生成 1,5-(Butylimino)-1,5-dideoxy-D-glucitol, 6-acetate
  参考文献：
  名称：

  1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives

  摘要：

  本发明涉及1,5-二去氧-1,5-亚硝基-D-葡萄糖醇的抗病毒O-酰化衍生物，其中含有一个至四个游离羟基被选自由从三到八个碳原子的羧基脂肪酰基所选择的ω,ω,ω-三氟代烷酰基、从四到八个碳原子的环烷基羧基和从二到十个碳原子的非环烷基羧基的N-烷基或N-芳酰基，其中N-芳酰基被选自p-癸基苯甲酰基、3-(对氯苯氧基)丙酰基、2-(乙酰氧基)苯甲酰基、[1,1'-联苯]-4-基羰基、2-噻吩乙酰基、反式-3-呋喃丙烯酰基、3-甲氧基苯乙酰基和3-(三氟甲基)苯甲酰基，其中N-烷基含有从一个到十四个碳原子，但当N-烷基含有从一个到五个碳原子时，O-酰化基为ω,ω,ω-三氟代烷酰基或环烷基羧基。

  公开号：

  US05144037A1
• 作为产物：
  描述：

  N-butyl 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol 在 氨 、 lithium 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.5h， 以91%的产率得到米格鲁他
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 1-Deoxynojirimycin and N-Butyl-1-deoxynojirimycin

  摘要：

  1-Deoxynojirimycin (1) 是一种天然生物碱，具有多种生物活性；例如，其类似物 N-butyl-1-deoxynorjirimycin (4) 具有强效的抗 HIV-1 和 HIV-2 活性，且无细胞毒性。作为合成具有抗逆转录病毒生物活性的化合物计划的一部分，我们开发了一条以葡萄糖和其他廉价试剂为原料制备 1 和 4 的高效路线。

  DOI：

  10.1055/s-1999-3430

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] SUBSTITUTED BENZYLAMINE COMPOUNDS, THEIR USE IN MEDICINE, AND IN PARTICULAR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) INFECTION<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZYLAMINE SUBSTITUÉS, LEUR UTILISATION EN MÉDECINE, EN PARTICULIER DANS LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC)
  申请人：ASTEX THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2013064538A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  The invention provides compounds of the formula (I): or a salt, N-oxide or tautomer thereof, wherein A is CH, CF or nitrogen; E is CH, CF or nitrogen; and R0 is hydrogen or C1-2 alkyl; R1a is selected from CONH2; CO2H; an optionally substituted acyclic C1-8 hydrocarbon group; and an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic group of 3 to 7 ring members, of which 0, 1, 2, 3 or 4 are heteroatom ring members selected from O, N and S; R2 is selected from hydrogen and a group R2a; R2a is selected from an optionally substituted acyclic d-8 hydrocarbon group; an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic group of 3 to 7 ring members, of which 0, 1 or 2 ring members are heteroatom ring members selected from O, N and S; and an optionally substituted bicyclic heterocyclic group of 9 or 10 ring members, of which 1 or 2 ring members are nitrogen atoms; wherein at least one of R1 and R2 is other than hydrogen; R3 is an optionally substituted 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatom ring members selected from N, O and S; R4a is selected from halogen; cyano; C1-4 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms; C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more fluorine atoms; hydroxy-C1-4 alkyl; and C1-2 alkoxy-C1-4 alkyl; R5 is selected from hydrogen and a substituent R5a; and R5a is selected from C1-2 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms; C1-3 alkoxy optionally substituted with one or more fluorine atoms; halogen; cyclopropyl; cyano; and amino, The compounds have activity against hepatitis C virus and can be used in the prevention or treatment of hepatitis C viral infections.

  该发明提供了以下式（I）的化合物，或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中A为CH、CF或氮；E为CH、CF或氮；R0为氢或C1-2烷基；R1a选自CONH2；CO2H；一个可选择取代的非环状C1-8碳氢化合物基团；以及一个可选择取代的含有3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个是从O、N和S中选择的杂原子环成员；R2选自氢和一个基团R2a；R2a选自一个可选择取代的非环状d-8碳氢化合物基团；一个可选择取代的含有3至7个环成员的单环碳环或杂环基团，其中0、1或2个环成员是从O、N和S中选择的杂原子环成员；以及一个可选择取代的含有9或10个环成员的双环杂环基团，其中1或2个环成员是氮原子；其中R1和R2中至少一个不是氢；R3选自一个可选择取代的含有0、1、2或3个从N、O和S中选择的杂原子环成员的3至10个成员的单环或双环碳环或杂环环；R4a选自卤素；氰基；C1-4烷基，可选择取代一个或多个氟原子；C1-4烷氧基，可选择取代一个或多个氟原子；羟基-C1-4烷基；和C1-2烷氧基-C1-4烷基；R5选自氢和一个取代基R5a；R5a选自C1-2烷基，可选择取代一个或多个氟原子；C1-3烷氧基，可选择取代一个或多个氟原子；卤素；环丙基；氰基；和氨基。这些化合物对丙型肝炎病毒具有活性，并可用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染。
• [EN] METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL SYMPTOMS ASSOCIATED WITH LYSOSOMAL STORAGE DISEASES<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE SYMPTÔMES NEUROLOGIQUES ASSOCIÉS À DES MALADIES LYSOSOMALES
  申请人：GENZYME CORP

  公开号：WO2021156769A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  Methods are provided for treating or preventing neurological symptoms and disorders which are associated with, e.g., lysosomal storage diseases. The methods include enhancing neuronal connectivity within the brain of a subject, increasing brain tissue volume, or preventing or delaying loss of brain tissue volume in a subject. Also provided are methods for monitoring the progression or regression of a neurological disorder, or assessing the onset of a neurological disorder, associated with a lysosomal storage disease, in which brain tissue volume of the subject is measured.

  提供了用于治疗或预防与溶酶体贮积病等相关的神经症状和疾病的方法。这些方法包括增强受试者大脑内的神经连接、增加大脑组织体积，或者预防或延迟受试者大脑组织体积的丧失。还提供了用于监测神经疾病的进展或退化，或评估与溶酶体贮积病相关的神经疾病的发作的方法，其中测量了受试者的大脑组织体积。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINES AS FAK AND ALK INHIBITERS FOR TREATMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES<br/>[FR] PYRROLOPYRIMIDINES À TITRE D'INHIBITEURS DE FAK ET D'ALK POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS ET AUTRES MALADIES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2012045195A1

  公开（公告）日：2012-04-12

  Disclosed are compounds which inhibit the activity of focal adhesion kinase (FAK) and anaplastic lymphoma kinase (ALK), compositions containing the compounds, and methods of treating diseases during which FAK and ALK are expressed. The diseases are, for example, cancers.

  揭示了抑制焦点粘附激酶（FAK）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）活性的化合物，含有这些化合物的组合物，以及治疗在其中FAK和ALK表达的疾病的方法。这些疾病例如包括癌症。