N-{5-[(5-amino-2-methylphenyl)amino][1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl}acetamide | 1125633-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: N-{5-[(5-amino-2-methylphenyl)amino][1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl}acetamide
• 英文别名: N-[5-(5-amino-2-methylanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]acetamide
• CAS: 1125633-22-8
• 化学式: C₁₄H₁₄N₆OS
• 分子量: 314.371
• InChiKey: NOCAHMCCZNPYAK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2-氰基乙基)苯甲酸 、 N-{5-[(5-amino-2-methylphenyl)amino][1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl}acetamide 在 吡啶 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 反应 1.0h， 以65%的产率得到N-(3-{[2-(acetylamino)[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]amino}-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  新型DFG-out RAF /血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂的设计和合成：3. 5-氨基连接的噻唑并[5,4- d ]嘧啶和噻唑并[5,4- b ]吡啶衍生物的评价

  摘要：

  我们的目的是发现具有强活性和足够口服吸收的RAF /血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂，因此，我们选择了5-氨基连接的噻唑并[5,4- d ]嘧啶衍生物作为前导物化合物具有潜在的激酶抑制活性和所需的溶解性。根据BRAF的X射线共晶体结构数据，设计了新颖的1-氰基-1-甲基乙氧基叔取代基，以占据BRAF“后袋”的疏水区域。另外，我们发现胺连接基的N-甲基化可以控制扭曲的分子构象，从而导致溶解度的提高。这些方法产生了N-甲基噻唑并[5,4 - b ]吡啶-5-胺衍生物5。为了使体内功效最大化，我们尝试了5的成盐作用。我们的结果表明，苯磺酸盐一水合物盐形式（5c）在溶解度和口服吸收方面均表现出显着改善。由于改善的理化特性，化合物5c在HT-29异种移植模型中显示出了抗肿瘤退行的功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.07.032
• 作为产物：
  描述：

  (3-氨基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在 吡啶 、 铁粉 、 苯甲醚 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 calcium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 N-{5-[(5-amino-2-methylphenyl)amino][1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl}acetamide
  参考文献：
  名称：

  新型DFG-out RAF /血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂的设计和合成：3. 5-氨基连接的噻唑并[5,4- d ]嘧啶和噻唑并[5,4- b ]吡啶衍生物的评价

  摘要：

  我们的目的是发现具有强活性和足够口服吸收的RAF /血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂，因此，我们选择了5-氨基连接的噻唑并[5,4- d ]嘧啶衍生物作为前导物化合物具有潜在的激酶抑制活性和所需的溶解性。根据BRAF的X射线共晶体结构数据，设计了新颖的1-氰基-1-甲基乙氧基叔取代基，以占据BRAF“后袋”的疏水区域。另外，我们发现胺连接基的N-甲基化可以控制扭曲的分子构象，从而导致溶解度的提高。这些方法产生了N-甲基噻唑并[5,4 - b ]吡啶-5-胺衍生物5。为了使体内功效最大化，我们尝试了5的成盐作用。我们的结果表明，苯磺酸盐一水合物盐形式（5c）在溶解度和口服吸收方面均表现出显着改善。由于改善的理化特性，化合物5c在HT-29异种移植模型中显示出了抗肿瘤退行的功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.07.032

文献信息

• HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF
  申请人：Hirose Masaaki

  公开号：US20100249119A1

  公开（公告）日：2010-09-30

  The present invention provides a heterocyclic compound having a strong Raf inhibitory activity, which is represented by the following formula wherein each substituent is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有强烈的Raf抑制活性的杂环化合物，其由以下公式表示，其中每个取代基如本规范中所定义的，或其盐。
• Heterocyclic compound and use thereof
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US08344135B2

  公开（公告）日：2013-01-01

  The present invention provides a heterocyclic compound having a strong Raf inhibitory activity, which is represented by the following formula wherein each substituent is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有强烈的Raf抑制活性的杂环化合物，其表示为以下式子，其中每个取代基如本说明书中所定义的，或其盐。
• US8344135B2
  申请人：——

  公开号：US8344135B2

  公开（公告）日：2013-01-01
• Design and synthesis of novel DFG-out RAF/vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibitors: 3. Evaluation of 5-amino-linked thiazolo[5,4-d]pyrimidine and thiazolo[5,4-b]pyridine derivatives
  作者：Masaaki Hirose、Masanori Okaniwa、Tohru Miyazaki、Takashi Imada、Tomohiro Ohashi、Yuta Tanaka、Takeo Arita、Masato Yabuki、Tomohiro Kawamoto、Shunichirou Tsutsumi、Akihiko Sumita、Terufumi Takagi、Bi-Ching Sang、Jason Yano、Kathleen Aertgeerts、Sei Yoshida、Tomoyasu Ishikawa

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.07.032

  日期：2012.9

  N-methylation of the amine linker could control the twisted molecular conformation leading to improved solubility. These approaches produced N-methyl thiazolo[5,4-b]pyridine-5-amine derivative 5. To maximize the in vivo efficacy, we attempted salt formation of 5. Our result indicated that the besylate monohydrate salt form (5c) showed significant improvement of both solubility and oral absorption. Owing to

  我们的目的是发现具有强活性和足够口服吸收的RAF /血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂，因此，我们选择了5-氨基连接的噻唑并[5,4- d ]嘧啶衍生物作为前导物化合物具有潜在的激酶抑制活性和所需的溶解性。根据BRAF的X射线共晶体结构数据，设计了新颖的1-氰基-1-甲基乙氧基叔取代基，以占据BRAF“后袋”的疏水区域。另外，我们发现胺连接基的N-甲基化可以控制扭曲的分子构象，从而导致溶解度的提高。这些方法产生了N-甲基噻唑并[5,4 - b ]吡啶-5-胺衍生物5。为了使体内功效最大化，我们尝试了5的成盐作用。我们的结果表明，苯磺酸盐一水合物盐形式（5c）在溶解度和口服吸收方面均表现出显着改善。由于改善的理化特性，化合物5c在HT-29异种移植模型中显示出了抗肿瘤退行的功效。