2,6-二甲氧基-4-[4-苯基-5-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]苯酚 | 351353-48-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 2,6-二甲氧基-4-[4-苯基-5-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]苯酚
• 英文名称: 2,6-dimethoxy-4-(5-phenyl-4-(thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)phenol
• 英文别名: DPTIP；2,6-dimethoxy-4-(4-phenyl-5-thiophen-2-yl-1H-imidazol-2-yl)phenol
• CAS: 351353-48-5
• 化学式: C₂₁H₁₈N₂O₃S
• 分子量: 378.452
• InChiKey: JMXVHYPSBANVAQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  608.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.292±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-二甲氧基-4-[4-苯基-5-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]苯酚 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 、 水 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 20.0h， 以22%的产率得到2,6-dimethoxy-4-(4-phenyl-5-(thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl dihydrogenphosphate
  参考文献：
  名称：

  发现有效 nSMase2 抑制剂 DPTIP 的口服生物利用度和脑渗透前药

  摘要：

  细胞外囊泡 (EV) 可以携带病理物质并在疾病进展中发挥积极作用。中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2) 是 EV 生物发生的关键调节因子，其抑制在多种疾病状态下显示出保护作用。2,6- D imethoxy-4-(5- phenyl - 4- t hiophen-2-yl-1 H - i midazol-2-yl) p henol (DPTIP) 是最有效的 (IC 50= 30 nM) 迄今为止发现的 nSMase2 抑制剂。然而，DPTIP 表现出较差的口服药代动力学 (PK)，限制了其临床开发。为了克服 DPTIP 的 PK 限制，我们通过掩蔽其酚羟基合成了一系列前药。当口服给药时，具有 2',6'-二乙基-1,4'-双哌啶基前基部分的最佳前体药物 ( P18 ) 表现出高于四倍的血浆 (AUC 0– t = 1047 pmol·h/mL) 和脑暴露 (AUC 0– t = 247 pmol·h/g)与

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00562
• 作为产物：
  描述：

  2-styrylthiophene 在 叔丁基过氧化氢 、 ammonium acetate 、 四丁基碘化铵 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2,6-二甲氧基-4-[4-苯基-5-(2-噻吩基)-1H-咪唑-2-基]苯酚
  参考文献：
  名称：

  [EN] SMALL MOLECULE NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (NSMASE2) INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA SPHINGOMYÉLINASE NEUTRE DE TYPE 2 À PETITES MOLÉCULES (NSMASE2)

  摘要：

  小分子抑制剂中和神经鞘磷脂酶2（nSMase2）及其用于治疗神经退行性疾病，如与高水平神经鞘磷脂有关的神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病（AD）、艾滋病相关神经认知障碍（HAND）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS），以及在其他方面，用于治疗癌症或HIV-1。

  公开号：

  WO2020160148A1

文献信息

• [EN] DISCOVERY OF 2,6-DIMETHOXY-4-(5-PHENYL-4-THIOPHENE-2-YL-1H-IMIDAZOL-2-YL)-PHENOL (DPTIP) A SMALL MOLECULE INHIBITOR OF NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (nSMase-2) FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND ONCOLOGIC DISEASES<br/>[FR] DÉCOUVERTE DU 2,6-DIMÉTHOXY-4-(5-PHÉNYL-4-THIOPHÉN-2-YL-1H-IMIDAZOL-2-YL)-PHÉNOL (DPTIP), UN INHIBITEUR À PETITES MOLÉCULES DE LA SPHINGOMYÉLINASE 2 NEUTRE (NSMASE-2) POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES ET ONCOLOGIQUES
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2019169247A1

  公开（公告）日：2019-09-06

  Methods for treating one or more diseases associated with neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) in a subject in need of treatment thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of 2,6-dimethoxy-4-(5-phenyl-4-thiophen-2-yl-1H-imidazol-2-yl)-phenol (DPTIP) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are disclosed.

  本文揭示了一种治疗需要治疗的受试者身上与中性鞘氨醇磷脂酶2（nSMase2）相关的一种或多种疾病的方法，该方法包括向受试者投予治疗有效量的2,6-二甲氧基-4-(5-苯基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-酚（DPTIP）或其药用可接受的盐。
• Dendrimer-Conjugated nSMase2 Inhibitor Reduces Tau Propagation in Mice
  作者：Carolyn Tallon、Benjamin J. Bell、Anjali Sharma、Arindom Pal、Medhinee M. Malvankar、Ajit G. Thomas、Seung-Wan Yoo、Kristen R. Hollinger、Kaleem Coleman、Elizabeth L. Wilkinson、Sujatha Kannan、Norman J. Haughey、Rangaramanujam M. Kannan、Rana Rais、Barbara S. Slusher

  DOI：10.3390/pharmaceutics14102066

  日期：——

  Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the progressive accumulation of amyloid-β and hyperphosphorylated tau (pTau), which can spread throughout the brain via extracellular vesicles (EVs). Membrane ceramide enrichment regulated by the enzyme neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) is a critical component of at least one EV biogenesis pathway. Our group recently identified 2,6-Dimethoxy-4-(5-Phenyl-4-Thiophen-2-yl-1H-Imidazol-2-yl)-Phenol (DPTIP), the most potent (30 nM) and selective inhibitor of nSMase2 reported to date. However, DPTIP exhibits poor oral pharmacokinetics (PK), modest brain penetration, and rapid clearance, limiting its clinical translation. To enhance its PK properties, we conjugated DPTIP to a hydroxyl-PAMAM dendrimer delivery system, creating dendrimer-DPTIP (D-DPTIP). In an acute brain injury model, orally administered D-DPTIP significantly reduced the intra-striatal IL-1β-induced increase in plasma EVs up to 72 h post-dose, while oral DPTIP had a limited effect. In a mouse tau propagation model, where a mutant hTau (P301L/S320F) containing adeno-associated virus was unilaterally seeded into the hippocampus, oral D-DPTIP (dosed 3× weekly) significantly inhibited brain nSMase2 activity and blocked the spread of pTau to the contralateral hippocampus. These data demonstrate that dendrimer conjugation of DPTIP improves its PK properties, resulting in significant inhibition of EV propagation of pTau in mice. Dendrimer-based delivery of DPTIP has the potential to be an exciting new therapeutic for AD.

  阿尔茨海默病（AD）的特征是淀粉样蛋白-β和高磷酸化tau（PTau）的逐渐积累，它们可通过细胞外囊泡（EV）扩散到整个大脑。由中性鞘磷脂酶2（nSMAse2）调节的膜神经酰胺富集是至少一种EV生物生成途径的关键组成部分。我们的研究小组最近发现了 2,6-二甲氧基-4-（5-苯基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）-苯酚（DPTIP），这是迄今为止报道的最有效（30 nM）、选择性最强的 nSMAse2 抑制剂。然而，DPTIP 的口服药代动力学（PK）较差，脑穿透力不强，清除速度快，限制了其临床应用。为了增强其 PK 特性，我们将 DPTIP 与羟基-PAMAM 树枝状聚合物递送系统共轭，形成了树枝状聚合物-DPTIP（D-DPTIP）。在急性脑损伤模型中，口服 D-DPTIP 可显著降低茎间质内 IL-1β 诱导的血浆 EVs 增高，最长可达服药后 72 小时，而口服 DPTIP 的效果有限。在小鼠tau传播模型中，将含有腺相关病毒的突变体hTau（P301L/S320F）单侧播种到海马中，口服D-DPTIP（每周给药3次）可明显抑制大脑nSMAse2的活性，并阻止PTau向对侧海马扩散。这些数据表明，DPTIP的树枝状聚合物共轭可改善其PK特性，从而显著抑制PTau在小鼠体内的EV传播。基于树枝状聚合物的DPTIP递送有望成为治疗AD的一种令人兴奋的新疗法。
• SMALL MOLECULE NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (NSMASE2) INHIBITORS
  申请人：The Johns Hopkins University

  公开号：EP3917530A1

  公开（公告）日：2021-12-08
• INHIBITION OF NSMASE FOR THE TREATMENT OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION
  申请人：The Johns Hopkins University

  公开号：US20210000833A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  Methods for treating a Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection comprising administering to a subject in need of treatment thereof an effective amount of a small molecule nSMase2 inhibitor.
• 2,6-DIMETHOXY-4-(5-PHENYL-4-THIOPHENE-2-YL-1H-IMIDAZOL-2-YL)-PHENOL (DPTIP) A SMALL MOLECULE INHIBITOR OF NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (nSMase-2) FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND ONCOLOGIC DISEASES
  申请人：The Johns Hopkins University

  公开号：US20210000798A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  Methods for treating one or more diseases associated with neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) in a subject in need of treatment thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of 2,6-dimethoxy-4-(5-phenyl-4-thiophen-2-yl-1H-imidazol-2-yl)-phenol (DPTIP) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are disclosed.