具有改进的药代动力学特性和有效的体内抗肿瘤活性的烷基取代的吡啶并[2,3- D ]嘧啶类化合物作为PI3Kα/ mTOR双重抑制剂的设计与合成
摘要:
以吡啶并[2,3- D ]嘧啶为核心,设计合成了13种在C2位具有不同烷基取代基的吡啶并[2,3- D ]嘧啶衍生物,以寻找新型的PI3Kα/ mTOR双重抑制剂。大多数目标化合物显示出有效的mTOR抑制活性,IC 50值范围从一位至两位数纳摩尔。五个目标化合物表现出明显的PI3Kα抑制活性。体外细胞分析表明,大多数目标化合物均具有出色的抗增殖活性,尤其是3j,其对SKOV3的效力是阳性对照AZD8055的8倍。体外代谢稳定性研究发现3j具有与AZD8055相当的稳定性。更重要的是,与AZD8055相比,3j在体内显示出更好的抗肿瘤活性和药代动力学特性。
[EN] HETEROARYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'HÉTÉROARYLPYRIMIDINE ET LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION