methyl 2-ethyl-4-isopropyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-7-carboxylate | 179950-81-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: methyl 2-ethyl-4-isopropyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-7-carboxylate
• 英文别名: 2-ethyl-7-methoxycarbonyl-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine；methyl 2-ethyl-3-oxo-4-propan-2-yl-1,4-benzoxazine-7-carboxylate
• CAS: 179950-81-3
• 化学式: C₁₅H₁₉NO₄
• 分子量: 277.32
• InChiKey: IJIXKXSMSXYEGI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸胍 、 methyl 2-ethyl-4-isopropyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-7-carboxylate 在 甲醇 、 sodium methylate 作用下， 生成 N-amidino-2-ethyl-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-7-carbonyl)guanidine Derivatives as Potent Na/H Exchange Inhibitors.

  摘要：

  抑制 Na/H 交换机是治疗缺血再灌注损伤的一种很有前景的方法，但目前还没有临床药物。最近，我们确定了 Na/H 交换子强效抑制剂的结构要求。在本研究中，我们根据之前的信息设计出了 N-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍 3a 作为一种具有良好水溶性的强效抑制剂的新先导化合物。在结构优化过程中，我们注意将疏水性（clogP）保持在约 1.5-2.0 的范围内，这被认为是具有良好生物利用度的最佳值。合成了 3a 的各种衍生物，并对其进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究。QSAR 结果表明，2H-苯并[1, 4]恶嗪环上 2 位和 4 位取代基的长度与活性呈抛物线关系。最有效的化合物是(R)和/或(S)-N-(2-乙基-4-异丙基（或乙基）-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍类 3q-t，IC50 值为 0.036-0.073 μM。盐酸盐和甲磺酸盐的水溶性为 3-5 毫克/毫升，足以用于治疗。

  DOI：

  10.1248/cpb.45.1975
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯 在 sodium hydride 、 碳酸氢钠 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 methyl 2-ethyl-4-isopropyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-7-carbonyl)guanidine Derivatives as Potent Na/H Exchange Inhibitors.

  摘要：

  抑制 Na/H 交换机是治疗缺血再灌注损伤的一种很有前景的方法，但目前还没有临床药物。最近，我们确定了 Na/H 交换子强效抑制剂的结构要求。在本研究中，我们根据之前的信息设计出了 N-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍 3a 作为一种具有良好水溶性的强效抑制剂的新先导化合物。在结构优化过程中，我们注意将疏水性（clogP）保持在约 1.5-2.0 的范围内，这被认为是具有良好生物利用度的最佳值。合成了 3a 的各种衍生物，并对其进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究。QSAR 结果表明，2H-苯并[1, 4]恶嗪环上 2 位和 4 位取代基的长度与活性呈抛物线关系。最有效的化合物是(R)和/或(S)-N-(2-乙基-4-异丙基（或乙基）-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍类 3q-t，IC50 值为 0.036-0.073 μM。盐酸盐和甲磺酸盐的水溶性为 3-5 毫克/毫升，足以用于治疗。

  DOI：

  10.1248/cpb.45.1975

文献信息

• 1, 4-benzoxazine derivative and pharmaceutical compositions containing
  申请人：Kanebo, Ltd.

  公开号：US05597820A1

  公开（公告）日：1997-01-28

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): ##STR1## or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  公开了以下式(I)的1,4-苯并噁嗪衍生物：##STR1##或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作预防或治疗由心肌缺血引起的细胞内酸中毒引起的疾病，如心脏功能障碍、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，在缺血性心脏病（如心肌梗死、心绞痛等）中观察到这些症状。
• A Practical Synthesis of N-(4-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4 dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-6-carbonyl)guanidine Methanesulfonate (KB-R9032) Utilizing Potassium Fluoride-Alumina Catalyzed N-Alkylation.
  作者：Takeshi YAMAMOTO、Manabu HORI、Ikuo WATANABE、Hisayoshi TSUTSUI、Shoji IKEDA、Hiroshi OHTAKA

  DOI：10.1248/cpb.46.1317

  日期：——

  N-Isopropylation of methyl 2, 2-dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-6-carboxylate (2a) with various reagents was examined in order to prepare 3a, the key intermediate in the synthesis of N-(4-isopropyl-2, 2-dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-6-carbonyl)guanidine methanesulfonate (1, KB-R9032), a novel, potent Na/H exchange inhibitor. When a base such as sodium hydride, potassium carbonate or potassium tert-butoxide was used, the undesired O-isopropyl derivative 4a was produced as the main product. Among the hydrogen bond assisted mild bases examined, potassium fluoride (KF)-alumina afforded the best N-/O-selectivity with a ratio of about four. The undersired O-isopropyl derivative 4a could be easily converted to the starting 2a under non-aqueous acidic conditions. Combination of the above two processes increased the N-/O-ratio (to about 42). Consequently, the N-isopropyl derivative 3a was isolated without column chromatography in more than 70% yield. This KF-alumina catalyzed repeated isopropylation was applicable to N-selective alkylation of other hindered cyclic amides to afford N-alkyl derivatives in high yields.

  研究了 2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯（2a）与各种试剂的 N-异丙基化反应，以制备 3a、3a，这是合成新型强效 Na/H 交换抑制剂 N-（4-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-甲酰基）甲磺酸胍（1，KB-R9032）的关键中间体。当使用氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾等碱时，主要生成物为不需要的 O-异丙基衍生物 4a。在所研究的氢键辅助温和碱中，氟化钾（KF）-氧化铝的 N/O 选择性最好，比例约为 4。在非水酸性条件下，未充分反应的 O-异丙基衍生物 4a 可以很容易地转化为起始产物 2a。将上述两个过程结合起来，N-/O-选择性比率就会提高（约为 42）。因此，不用柱层析就能分离出 N-异丙基衍生物 3a，收率超过 70%。这种 KF-氧化铝催化的重复异丙基化反应适用于其他受阻环酰胺的 N-选择性烷基化反应，以获得高产率的 N-烷基衍生物。
• 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
  申请人：KANEBO LTD.

  公开号：EP0719766A1

  公开（公告）日：1996-07-03

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  下式(I)的 1,4-苯并恶嗪衍生物： 或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可作为一种药物，用于预防或治疗心肌缺血时细胞内酸中毒诱发的疾病，如心功能不全、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，这些疾病在缺血性心脏病（如心肌梗塞、心绞痛等）中均可观察到。
• US5597820A
  申请人：——

  公开号：US5597820A

  公开（公告）日：1997-01-28
• Design, Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-7-carbonyl)guanidine Derivatives as Potent Na/H Exchange Inhibitors.
  作者：Takeshi YAMAMOTO、Manabu HORI、Ikuo WATANABE、Hisayoshi TSUTSUI、Kengo HARADA、Shoji IKEDA、Joji MARUO、Tominori MORITA、Hiroshi OHTAKE

  DOI：10.1248/cpb.45.1975

  日期：——

  Inhibitiion of the Na/H exchanger is promising approach for treating ischemia-reperfusion injury, but no clinical agent is yet available. Recently, we established the structural requirements for potent inhibitors of the Na/H exchanger. In the present work, we designed N-(3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-7-carbonyl)guanidine 3a as a new lead compound for potent inhibitors with good water-solubility, based on the previous information. During the structural optimization, care was taken to keep the hydrophobicity (clogP) in the range of about 1.5-2.0, which is considered optimum for good bioavailability. Various derivatives of 3a were synthesized and the quantitative structure-activity relationship (QSAR) was studied. The QSAR result indicated that the lengths of the substituents at the 2- and the 4-positions of the 2H-benzo[1, 4]oxazine ring are parabolically related to activity. The most potent compounds were (R) and/or (S)-N-(2-ethyl-4-isopropyl(or ethyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-7-carbonyl)guanidines 3q-t with IC50 values of 0.036-0.073 μM. The water-solubility of the hydrochlorides and methanesulfonates is 3-5 mg/ml, which is sufficient for therapeutic use.

  抑制 Na/H 交换机是治疗缺血再灌注损伤的一种很有前景的方法，但目前还没有临床药物。最近，我们确定了 Na/H 交换子强效抑制剂的结构要求。在本研究中，我们根据之前的信息设计出了 N-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍 3a 作为一种具有良好水溶性的强效抑制剂的新先导化合物。在结构优化过程中，我们注意将疏水性（clogP）保持在约 1.5-2.0 的范围内，这被认为是具有良好生物利用度的最佳值。合成了 3a 的各种衍生物，并对其进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究。QSAR 结果表明，2H-苯并[1, 4]恶嗪环上 2 位和 4 位取代基的长度与活性呈抛物线关系。最有效的化合物是(R)和/或(S)-N-(2-乙基-4-异丙基（或乙基）-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍类 3q-t，IC50 值为 0.036-0.073 μM。盐酸盐和甲磺酸盐的水溶性为 3-5 毫克/毫升，足以用于治疗。