环巴胺 | 4449-51-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 环巴胺
• 中文别名: 11-去氧芥芬胺；环杷明
• 英文名称: cyclopamine
• 英文别名: (3S,3'R,3'aS,6'S,6aS,6bS,7'aR,9R,11aS,11bR)-3',6',10,11b-tetramethylspiro[2,3,4,6,6a,6b,7,8,11,11a-decahydro-1H-benzo[a]fluorene-9,2'-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-furo[3,2-b]pyridine]-3-ol
• CAS: 4449-51-8
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₂
• 分子量: 411.628
• InChiKey: QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N

物化性质

• 熔点：
  236-238°C
• 沸点：
  531.29°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0274 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  41.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

瘤胃微生物将环巴胺转化为致畸原并非必需。实际上，反刍动物绵羊和非反刍动物家兔在体重基础上对环巴胺的敏感性大致相同。

Conversion to teratogen of cyclopamine by rumen microorganisms is not essential. Indeed, ruminant sheep and non-ruminant rabbits were about equally susceptible to cyclopamine on a body weight basis.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

环巴胺通常会导致致命的出生缺陷。它可以阻止胎儿大脑分成两个叶（全前脑症）并导致单眼的发展（独眼畸形）。它通过抑制刺猬途径（Hh）来实现这一点。环巴胺通过影响smoothened蛋白的活性和非活性形式之间的平衡来抑制Hh。环巴胺在研究Hh在正常发育中的作用以及作为某些过度表达Hh的癌症的潜在治疗中非常有用。环巴胺在细胞中作为刺猬信号途径的主要抑制剂。这个途径以信号蛋白的配体命名，被细胞用来帮助它们对外部化学信号做出反应。这个途径在胚胎发育中执行重要功能，当它出错时，可能会导致畸形。然而，途径的异常激活也可能在成人中引发癌症，导致基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤以及前列腺、胰腺和乳腺癌。使用环巴胺控制这个途径可能会反过来解决这个问题，并为治疗癌症提供一种方法。（维基百科）环巴胺通过结合并阻止Smoothened（Smo）的激活，阻止下游靶基因的调节。（A15437）

Cyclopamine causes usually fatal birth defects. It can prevent the fetal brain from dividing into two lobes (holoprosencephaly) and cause the development of a single eye (cyclopia). It does so by inhibiting the hedgehog pathway (Hh). Cyclopamine inhibits the Hh by influencing the balance between the active and inactive forms of the smoothened protein. Cyclopamine is useful in studying the role of Hh in normal development, and as a potential treatment for certain cancers in which Hh is overexpressed. Cyclopamine acts as a primary inhibitor of the hedgehog signaling pathway in cells. This pathway named for the ligand for the signal protein, is used by cells to help them react to external chemical signals. The pathway carries out important functions in embryonic development and when it goes awry, deformities can occur. However, errant activation of the pathway can also trigger cancer in adult humans, leading to basal cell carcinoma, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, and prostate, pancreatic and breast cancers. A way of controlling the pathway using cyclopamine could turn this problem on its head and provide a way to treat cancer. (Wikipedia) Cyclopamine inhibits the Hh pathway by binding to and preventing the activation of Smoothened (Smo), preventing downstream target gene regulation. (A15437)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

在妊娠的第28、29和30天给母羊喂食环丙胺，导致了肢体的先天性畸形。这些畸形包括掌骨或跖骨的缩短。

CYCLOPAMINE FED TO PREGNANT EWES DURING DAY 28, 29, AND 30 OF GESTATION, PRODUCED CONGENITAL DEFORMITIES OF LIMBS. THESE DEFORMITIES INCLUDED SHORTENING OF THE METACARPAL OR METATARSAL BONES.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

孵化的小鸡畸形是通过将1-2毫克的环巴胺直接应用于开窗鸡胚的胚胎盾产生的。...羊子宫内注射仅1-2毫克的环巴胺就产生了畸形。

MALFORMATIONS IN HATCHED CHICKS WERE PRODUCED BY DIRECT APPLICATION OF 1-2 MG OF CYCLOPAMINE TO THE EMBRYONIC SHIELD OF WINDOWED CHICKEN EGGS. ...INTRAUTERINE INJECTION OF AS LITTLE AS 1-2 MG OF CYCLOPAMINE PRODUCED DEFORMITIES /IN SHEEP/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

胎兔在母体摄入环丙胺后，出现了严重畸形的类似羊的情况。当摄入发生在妊娠的第7天时，出现了环状头和相关的头颅畸形。

FETAL RABBITS BECAME MALFORMED GROSSLY SIMILAR TO LAMBS UPON MATERNAL INGESTION OF CYCLOPAMINE. THE CYCLOPIA AND RELATED CEPHALIC MALFORMATIONS OCCURRED WHEN INGESTION TOOK PLACE ON THE 7TH DAY OF GESTATION.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990

制备方法与用途

用途

环巴胺的抗菌性能。环巴胺显示出致畸特性，并已显示出可以逆转平滑化和贴剂中致癌突变的影响。有力的刺猬抑制剂。溶解度：加热至约70度（约12 mmol溶胶）时，将1mg环巴胺溶解于0.2ml DMSO中

环巴胺

环巴胺(cyclopamine)又称环杷明、去氧芥芬胺，是从藜芦属植物内分离得到的一种异甾体类生物碱，主要存在百合科植物中北美山藜芦（Veratrum californicum）、印第安鹿食草（Cornlily）及毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum）、伊贝（Fritillaria pallidiflora Schrenk）四种植物中，能与Hedgehog信号通路中的Smoothened（Smo）蛋白结合，从而抑制该蛋白活性。

应用

九十年代以后的研究表明，环巴胺是一种hedgehog信号通路抑制剂，已经在在果蝇体中得到证实，由于hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联，最近研究发现，环巴胺在成体中具有抗肿瘤作用，且在胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、肝癌等的体内或体外实验中均得到证实，但关于其在胃癌细胞中的研究，国内尚未见相关报道。目前环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药在世界范围内掀起了研究热潮。

生物活性

Cyclopamine (11-deoxojervine)是一种特异性Hedgehog (Hh)信号通路拮抗剂，作用于Smoothened (Smo)，在TM3Hh12细胞中IC50为46 nM。

靶点

Target	Value
Smoothened (TM3Hh12 cells)	46 nM

体外研究

Cyclopamine 抑制Hedgehog信号通路， IC50 为46 nM, 且在[3H]Hh-Ag结合实验中，作用于CHO-K1细胞，抑制人类Smo受体活性，IC50为 280 nM。 Cyclopamine作用于表达Patched (PTCH) mRNA的肠源性肿瘤细胞，显著抑制 Hedgehog通路活性，这种作用存在剂量依赖性，且浓度为3 μM时，抑制肿瘤细胞生长，抑制达75-95%, 但是作用于不表达PTCH mRNA的结肠癌细胞没有效果，说明Cyclopamine 特定作用于Hedgehog 通路，且没有毒性。通过与Smo直接作用而抑制Hedgehog信号，Cyclopamine (10 μM) 抑制SMOhigh Cyclopamine-反应细胞系L3.6sl和 Panc 05.04增殖，抑制达 75-80%,且使凋亡率提高2.5到 3.5倍，但是不影响BxPC3-SMOlow 细胞系。 Cyclopamine 处理E3LZ10.7细胞系，显著降低Snail mRNA，且提供E-钙粘着蛋白转录。Cyclopamine处理Hedgehog依赖型 L3.6pl 细胞，显著抑制浸润型细胞, 使转移细胞降低500多倍，但是对Hedgehog非依赖性细胞系Panc-1没有影响。

体内研究

Cyclopamine 每天按50 mg/kg剂量处理小鼠，持续22天，消除HUCCT1移植瘤，且没有明显副作用。 Cyclopamine 按1.2 mg剂量处理Panc 05.04和 L3.6sl驱动的肿瘤7天，前者诱导明显的肿瘤细胞凋亡，后者降低肿瘤质量，降低达50-60%，但是作用于BxPC3-SMOlow肿瘤没有效果。 Cyclopamine单独处理E3LZ10.7 和L3.6pl移植瘤，显著抑制肿瘤转移，且和 Gemcitabine联用处理，完全废除转移。

用途 

用于含量测定/鉴定/药理实验等

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  环巴胺 在 aluminum isopropoxide 、 丁酮 作用下， 反应 6.5h， 以99%的产率得到cyclopamine-4-ene-3-one
  参考文献：
  名称：

  通过与非代谢糖缀合增强环巴胺

  摘要：

  的藜芦生物碱的环巴胺，癌症干细胞生长的抑制剂，用作代表支架以评价糖基化的一组非代谢的糖类，如抑制冲击d -threose。在一个五步发散过程中，创建并分析了一个 32 成员的糖苷库，以确定这些糖的糖苷显着提高了环巴胺的 GI 50值，而代谢糖，例如d-葡萄糖则没有。

  DOI：

  10.1021/ol300703z
• 作为产物：
  描述：

  11-去氧代介藜芦碱 beta-D-葡糖苷 在 水 、 三羟甲基氨基甲烷 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 环巴胺
  参考文献：
  名称：

  Isolation of Cyclopamine

  摘要：

  提供了去糖化方法，旨在优化从鸢尾科植物材料和/或从鸢尾科植物材料提取物中提取鸢尾科生物碱的产量。

  公开号：

  US20160168193A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• Elucidation of Distinct Modular Assemblies of Smoothened Receptor by Bitopic Ligand Measurement
  作者：Fei Zhao、Yiran Wu、Fang Zhou、Dongxiang Xue、Simeng Zhao、Wanglong Lu、Xiaoyan Liu、Tao Hu、Yanli Qiu、Rongyan Li、Tangjie Gu、Yueming Xu、Fei Xu、Guisheng Zhong、Zhongxing Jiang、Suwen Zhao、Houchao Tao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01220

  日期：2021.9.23

  between the active status and receptor assembly. Different activity dependency on the linker length for these bitopic ligands corroborates the various occurrences of SMO assembly. These results reveal a rigid “near” assembly for active SMO, which is in contrast to previous results. Conversely, inactive SMO adopts a free ECD, which would be remotely captured at “far” assembly by cholesterol. Altogether

  FG 类蛋白偶联受体的特征在于除了具有七个 α 螺旋的共同跨膜结构域 (TMD) 外还有一个大的细胞外结构域 (ECD)。对于平滑受体 (SMO)，结构研究揭示了解剖的 ECD 和 TMD，以及它们的集成组件。但是，在不同情况下报告了不同的程序集。使用基于四个系列交叉共轭双位配体的无偏方法，我们探索了活性状态和受体组装之间的关系。这些双位配体对接头长度的不同活性依赖性证实了 SMO 组装的各种发生。这些结果揭示了主动 SMO 的刚性“近”组件，这与之前的结果相反。相反，不活动的 SMO 采用免费的 ECD，这将在“远”组装时被胆固醇远程捕获。总而言之，我们提出了一种胆固醇流动引起的 SMO 激活机制，涉及从远到近的组装 ECD 的勃起。
• [EN] 3-PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA 3-PHOSPHOGLYCÉRATE DÉSHYDROGÉNASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RAZE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017156181A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] 3-PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA 3-PHOSPHOGLYCÉRATE DÉSHYDROGÉNASE) ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RAZE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040449A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present invention provides compounds, compositions and methods useful for treating a variety of diseases, disorders or conditions, associated with PHGDH.

  本发明提供了一种用于治疗与PHGDH相关的各种疾病、疾病或病况的化合物、组合物和方法。