四环素 | 60-54-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 四环素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 四环素类
• 中文名称: 四环素
• 中文别名: 四环素水合物；四环素碱
• 英文名称: tetracycline
• CAS: 60-54-8
• 化学式: C₂₂H₂₄N₂O₈
• 分子量: 444.441
• InChiKey: OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-177 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 -257.9° (0.1N HCl); D25 -239° (methanol)
• 沸点：
  554.44°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3809 (rough estimate)
• 溶解度：
  95%乙醇：可溶，12.5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.21
• 重原子数：
  32.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  181.62
• 氢给体数：
  6.0
• 氢受体数：
  9.0

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2941301100
• 危险品运输编号：
  HAZARD
• RTECS号：
  QI8750000

制备方法与用途

抗生素

四环素是由金霉素催化脱卤生物合成的抗生素，毒性低，早在1948年即开始用于临床。为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。

在牙齿发育矿化期间服用四环素族药物，如四环素、土霉素、金霉素、支甲金霉素，还有强力霉素等，可被结合到牙组织内，使牙着色，呈黄棕色或深灰色。1950年，国外有报道四环素族药物引起牙着色；其后又陆续报道四环素沉积于牙、骨骼以至指甲等，而且还能引起釉质发育不全。在这方面，国内直至70年代中期方引起注意。

作用机制

抑制细菌蛋白质合成是四环素类药物的抗菌作用机制。 通过与 30s 亚基结合，阻止氨基酰 -tRNA 与 mRNA- 核糖体复合物结合，肽链形成受阻而抑菌。

适应症

1. 四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗：
（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和Q热；
（2）支原体感染如支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等；
（3）衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染等；
（4）回归热螺旋体所致的回归热；
（5）布鲁菌病（需与氨基糖苷类联合应用）；
（6）霍乱；
（7）土拉热杆菌所致的兔热病；
（8）鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫。
2. 四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎和钩端螺旋体病的治疗。
3. 也可用于炎症反应显著痤疮的治疗。

兽用四环素

兽用四环素类抗生素是一类具有并四苯结构的广谱抗生素，主要分为天然类和半合成类两种，可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重，但是抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。
兽用四环素类抗生素主要有土霉素、四环素、金霉素、多西环素、米诺霉素、甲烯霉素等，他们各自在治疗效果上都是各有侧重，而且剂量的要求也不一样，在不同的牲畜种类的使用上要注意遵照医嘱或是按照产品说明书的要求具体施药。
兽用四环素类抗生素虽然有着广泛的作用，但是在使用时要注意，适量适时施药，因为还要顾及到此药的毒副作用，四环素类药物的不良反应：主要是局部刺激、二重感染和对肝脏的损害等。局部刺激表现为口服本类抗生素，对消化道黏膜有直接刺激；肌注后，由于其盐酸盐为强酸性，可引起局部疼痛、发炎以及坏死等；静注后可产生静脉炎和形成血栓。这些刺激性以金霉素最强，土霉素次之，四环素最轻。

耐药性

四环素类药物进入兽用领域已有多年，病原菌对四环素类已产生耐药性，且耐药性严重程度不容忽视。由于四环素类药物之间存在“交叉耐药性”，因此养殖应用时，一旦多西环素给药后对疾病控制和治疗效果不佳，可适当提高给药剂量(虽能提升药物疗效，但需考虑残留风险问题)，或替换其它具有相同适应症药物（如支原体疾病可换用泰万菌素，呼吸道症状等可换用氟苯尼考，链球菌病、产后三联症可换用阿莫西林或磺胺类药物）。
养殖场的轮换式用药，不只是考虑在寄生虫疾病上；不同类抗生素替换用药，可降低细菌获得耐药性速度（细菌长期处于某一抗生素相当剂量暴露下，迫于选择压力，将获得耐药菌株），能确保药物能长期可获得较好疗效！

药物相互作用

① 四环素类药与其他肝毒性药（抗肿瘤药）合用时可加重肝损害；
② 因四环素类药可降低血浆凝血酶原活性，故接受抗凝药治疗者需要调整抗凝血药的剂量。

不良反应与副作用

1.胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等，偶可引起胰腺炎、食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。
2.四环素可致肝毒性，通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发肝病。
3.变态反应：多为斑丘疹和红斑，少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮疹加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时会有光敏现象。所以，应建议患者服用本品期间不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑应立即停药。
4.血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。
5.中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。
6.肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重、高磷酸血症和酸中毒。
7.二重感染：长期应用本品可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。
8.四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素B缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。

禁忌症

① 有四环素类药过敏史者禁用；
② 妊娠期和准备怀孕妇女禁用；
③ 本类药可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，并抑制骨骼发育， 8 岁以下儿童禁用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  四环素 在 AgCl nanoparticle immobilised onto Bi₂4O₃₁Cl₁₀ 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 二氧化碳
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a plasmonic AgCl and oxygen-rich Bi₂₄O₃₁Cl₁₀ composite heterogeneous catalyst for enhanced degradation of tetracycline and 2,4-dichlorophenoxy acetic acid

  摘要：

  在可见光下，使用AgCl/Bi24O31Cl10光催化剂光催化降解四环素和2,4-二氯苯氧乙酸。

  DOI：

  10.1039/d1ra06855e
• 作为产物：
  描述：

  (1S,3S,4S,11R,13R,21R)-4-(dimethylamino)-11-hydroxy-21-methyl-8,16-bis(phenylmethoxy)-13-phenylsulfanyl-6-oxa-7-azapentacyclo[11.8.0.03,11.05,9.015,20]henicosa-5(9),7,15(20),16,18-pentaene-10,12,14-trione 在 钯 氢气 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0~23.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 2.0h， 生成 四环素
  参考文献：
  名称：

  (-)-四环素的合成

  摘要：

  我们描述了从苯甲酸（17 个步骤，1.1% 产率）合成 (-)-四环素 (1) 的收敛、对映选择性合成。如前所述，苯甲酸分 10 步转化为 AB 前体 2（产率 11%），后一种化合物通过引入 α-苯硫基（两步，产率 66%）活化为狄尔斯-阿尔德环加成反应. 将所得α-(苯硫基)烯酮(3)与三乙基甲硅烷氧基苯并环丁烯衍生物4在85摄氏度下加热得到内狄尔斯阿尔德加合物5，产率为64%。后一种中间体的脱保护和氧化得到 2-(苯硫基)-1,3-二酮 7，其在三氟乙酸存在下用间氯过苯甲酸氧化。形成的亚砜中间体在加热至 35°C 后消除，得到任何氢四环素衍生物 8。中间体 8 在 23 摄氏度进行自发氧化，立体选择性地形成氢过氧化物酮 9。在没有分离的情况下，9 在钯黑的存在下氢解得到 (-)-四环素（7 的 42% 产率），与真实样品无法区分。

  DOI：

  10.1021/ja052151d
• 作为试剂：
  描述：

  重氮甲烷 、 柠康酸 在 四环素 作用下， 生成 dimethyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-methylsuccinate 、 (R)-dimethyl 2-hydroxy-2-methylsuccinate
  参考文献：
  名称：

  通过顺式或反式2-丁烯-1,4-二酸与福尔摩斯氏梭菌的静息细胞立体定向水合制备苹果酸和柠檬酸对映体以及其他羟基琥珀酸衍生物

  摘要：

  （R）-苹果酸，（S）-苹果酸，（R）柠檬酸，（S）-柠檬酸，（2 R，3 S）-2-羟基-3-甲基-琥珀酸和（2 R，3 S）-2通过将水立体定向加成到不同的2-丁烯-1,4-二酸衍生物中，由梭状梭状芽孢杆菌的静止细胞催化，可制备高达25 mmol的规模的3-3-二甲基-2-羟基琥珀酸（方案1）。的（3 - [R）-monodeuterio（[R ）-和（小号） -苹果酸，以及（- [R ）-和（小号）-citramalic苯甲酸用冷冻干燥的细胞中制备的2H 2 O缓冲区。在大多数情况下，产品的立体化学纯度均≥99％。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)85678-7

文献信息

• QUINAZOLINE-2,4-DIONE DERIVATIVES
  申请人：Hubschwerlen Christian

  公开号：US20140171425A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  The invention relates to antibacterial compounds of formula (I), wherein R 1 is H, halogen, (C 1 -C 3 )alkyl or (C 1 -C 3 )alkoxy; R 2 is H, halogen, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkoxy or pyrrolidin-1-yl; R 3 is H, halogen, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkoxy, vinyl or 2-methoxycarbonyvinyl or R 2 and R 3 together with the two carbon atoms which bear them form a phenyl ring; R 4 is H, halogen, (C 1 -C 3 )alkyl or (C 1 -C 3 )alkoxy; and R 5 is H, (C 1 -C 3 )alkyl or cyclopropyl, or R 4 and R 5 form together a —CH 2 CH 2 CH 2 — group; A is the divalent group —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, #—CH(OH)CH 2 —*, #—CH 2 N(R 6 )—* and —CH 2 NHCH 2 —, wherein # indicates the point of attachment to the optionally substituted (quinazoline-2,4-dione-3-yl)methyl residue and * represents the point of attachment to the substituted (oxazolidinon-4-yl)methyl residue; R 6 is H or acetyl; Y is CH or N; and Q is O or S; and salts of such compounds.

  该发明涉及式(I)的抗菌化合物，其中R1为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氧烷；R2为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氧烷或吡咯烷-1-基；R3为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氧烷、乙烯基或2-甲氧羰基乙烯基，或R2和R3与携带它们的两个碳原子一起形成苯环；R4为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氧烷；R5为H、(C1-C3)烷基或环丙基，或R4和R5一起形成一个— —基团；A为二价基团—CH2—、— —、#—CH(OH) —*、#— N(R6)—*和— NH —，其中#表示可选择取代的(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)甲基残基的连接点，*表示取代的(噁唑烷酮-4-基)甲基残基的连接点；R6为H或乙酰基；Y为CH或N；Q为O或S；以及这类化合物的盐。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• [EN] ANTIBACTERIAL 8-PHENYLAMINO-3-(PYRAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-A]PYRAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS ANTIBACTÉRIENS DE 8-PHÉNYLAMINO-3-(PYRAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-A]PYRAZINE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021219578A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The invention provides novel imidazopyrazine derivatives having the general formula (I), wherein X and R3 to R9 are as described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X and R3 to R9 are as defined herein. Further provided are pharmaceutical compositions including the compounds, processes of manufacturing the compounds and methods of using the compounds as medicaments, in particular methods of using the compounds as antibiotics for the treatment or prevention of bacterial infections and resulting diseases.

  这项发明提供了具有一般式(I)的新型咪唑吡嗪衍生物，其中X和R3至R9如本文所述或其药学上可接受的盐，其中X和R3至R9如本文所定义。还提供了包括这些化合物的药物组合物、制造这些化合物的方法以及将这些化合物用作药物的方法，特别是将这些化合物用作抗生素治疗或预防细菌感染及由此导致的疾病的方法。

表征谱图