4-(6-fluoropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxycinnoline | 947191-64-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-(6-fluoropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxycinnoline
• CAS: 947191-64-2
• 化学式: C₁₅H₁₂FN₃O₂
• 分子量: 285.278
• InChiKey: JRJZHROHIIORCJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  57.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(6-fluoropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxycinnoline 、 环丁基胺 在 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 N-cyclobutyl-5-(6,7-dimethoxycinnolin-4-yl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和代谢稳定的4-（吡啶-3-基）肉桂醛作为新型磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂

  摘要：

  我们报告发现6,7-二甲氧基-4-（吡啶-3-基）cinnolines作为磷酸二酯酶10A（PDE10A）的新型抑制剂。对结构-活性关系的系统检查和分析导致抗PDE10A的位数为nM。X射线共晶体结构揭示了酶催化结构域中的结合模式以及对其他PDE的选择性来源。借助代谢物鉴定（ID）研究解决了大鼠体内高清除率的问题。这些发现共同产生了化合物39，它是一种有前途的有效PDE10A抑制剂，在大鼠中具有良好的体内代谢稳定性，并在啮齿动物行为模型中具有功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.01.086
• 作为产物：
  描述：

  2'-氨基-4',5'-二甲氧基苯乙酮 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 caesium carbonate 、 sodium nitrite 、 三溴氧磷 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 4-(6-fluoropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxycinnoline
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和代谢稳定的4-（吡啶-3-基）肉桂醛作为新型磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂

  摘要：

  我们报告发现6,7-二甲氧基-4-（吡啶-3-基）cinnolines作为磷酸二酯酶10A（PDE10A）的新型抑制剂。对结构-活性关系的系统检查和分析导致抗PDE10A的位数为nM。X射线共晶体结构揭示了酶催化结构域中的结合模式以及对其他PDE的选择性来源。借助代谢物鉴定（ID）研究解决了大鼠体内高清除率的问题。这些发现共同产生了化合物39，它是一种有前途的有效PDE10A抑制剂，在大鼠中具有良好的体内代谢稳定性，并在啮齿动物行为模型中具有功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.01.086

文献信息

• PHOSPHODIESTERASE 10 INHIBITORS
  申请人：Hu Essa

  公开号：US20090062277A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The present invention is directed to certain compounds useful as phosphodiesterase 10 (PDE10) inhibitors that have the formula where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and Z are as defined herein, pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds. The invention is also directed to methods of treating diseases mediated by PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, and the like.

  本发明涉及一些化合物，这些化合物可用作磷酸二酯酶10（PDE10）抑制剂，其具有以下结构式：其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z如本文所定义，包含这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。该发明还涉及治疗由PDE10介导的疾病的方法，如肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症等。
• WO2007/100880
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Synthesis and in vitro characterization of cinnoline and benzimidazole analogues as phosphodiesterase 10A inhibitors
  作者：Hao Yang、Francis N. Murigi、Zhijian Wang、Junfeng Li、Hongjun Jin、Zhude Tu

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.12.054

  日期：2015.2

  Fifteen cinnoline analogues and six benzimidazole phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitors were synthesized as potential PET radiopharmaceuticals and their in vitro activity as PDE10A inhibitors was determined. Nine out of twenty-one compounds were potent inhibitors of PDE10A with IC50 values ranging from 1.5 to 18.6 nM. Notably, the IC50 values of compounds 26a, 26b, and 33c were 1.52 +/- 0.18, 2.86 +/- 0.10, and 3.73 +/- 0.60 nM, respectively; these three compounds also showed high in vitro selectivity (> 1000-fold) for PDE10A over PDE 3A/3B, PDE4A/4B. The high potency and selectivity of these three compounds suggests that they could be radiolabeled with PET radionuclides for further evaluation of their in vivo pharmacological behavior and ability to quantify PDE10A in the brain. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• WO2007/98169
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Use of structure based design to increase selectivity of pyridyl-cinnoline phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitors against phosphodiesterase 3 (PDE3)
  作者：Essa Hu、Roxanne K. Kunz、Shannon Rumfelt、Kristin L. Andrews、Chun Li、Stephen A. Hitchcock、Michelle Lindstrom、James Treanor

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.09.010

  日期：2012.11

  We report our successful effort to increase the PDE3 selectivity of PDE10A inhibitor pyridyl cinnoline 1 using a combination of computational modeling and structural-activity relationship investigations. An analysis of the PDE3 catalytic domain compared to the co-crystal structure of cinnoline analog 1 in PDE10A revealed two areas of structural differences in the active sites and suggested areas on the scaffold that could be modified to exploit those unique structural features. Once SAR established the cinnoline as the optimal scaffold, modifications on the methoxy groups of the cinnoline and the methyl group on the pyridine led to the discovery of compounds 33 and 36. Both compounds achieved significant improvement in selectivity against PDE3 while maintaining their PDE10A inhibitory activity and in vivo metabolic stability comparable to 1. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.