(E)-3-[6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]prop-2-enoic acid | 179625-73-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (E)-3-[6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]prop-2-enoic acid
• CAS: 179625-73-1
• 化学式: C₁₂H₁₂N₂O₃
• 分子量: 232.239
• InChiKey: TURFHKJIRXKFHU-GQCTYLIASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  70.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-[3-(N-glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methylquinoline 、 (E)-3-[6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]prop-2-enoic acid 在 WSCD*HCl 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 8-[2,6-Dichloro-3-[N-methyl-N-[(E)-3-[6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]acryloylglycyl]-amino]benzyloxy]-2-methylquinoline
  参考文献：
  名称：

  一类新型的口服活性非肽缓激肽B2受体拮抗剂。3.发现咪唑并[1,2-a]吡啶部分的生物等排体。

  摘要：

  最近，我们报道了克服我们的第一个口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂的物种差异，该拮抗剂结合了8-[[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤代-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶骨架，导致鉴定出第一个临床候选药物4a（FR167344）。有了这种有效的新的先导化合物，我们随后研究了通过取代咪唑并[1,2-a]吡啶部分进一步完善基本骨架的方法，并发现了几个生物等排杂环。这些新型杂芳族衍生物的广泛优化揭示了咪唑并[1,2-a]吡啶环和2,6-二氯苄基部分周围的详细结构-活性关系（SAR），导致发现我们的第二个临床候选药物87b（FR173657），该药物抑制[3H] BK与在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂中表达的重组人B2受体的特异性结合，IC50为1.4和分别为0.46 nM。该化合物还显示出对豚鼠BK诱导的支气管收缩的优异体内功能拮抗活性，口服给药的ED50值为0

  DOI：

  10.1021/jm980300f
• 作为产物：
  描述：

  methyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylate 在 sodium hydroxide 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (E)-3-[6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]prop-2-enoic acid
  参考文献：
  名称：

  一类新型的口服活性非肽缓激肽B2受体拮抗剂。2.克服豚鼠与人之间的物种差异。

  摘要：

  最近，我们报道了一系列的8-[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的鉴定。第一种口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂（1-3）。这些化合物通过纳摩尔IC50抑制[3H] BK与表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂的特异性结合，并通过口服给药以1 mg / kg的剂量显示对豚鼠BK诱导的支气管收缩的体内功能拮抗活性。然而，发现它们对人A-431细胞（人表皮样癌）中的B2受体的亲和力要低得多。甘氨酸部分末端取代基的强烈修饰阐明了人类B2受体的结构活性关系（SAR），导致扩展了基本框架，并结合了新颖的关键药效​​基团。因此，我们克服了物种差异，并确定了第一个临床候选物18c（FR167344）对豚鼠回肠和人A-431细胞的IC50分别为0.66和1.4 nM。该化合物通过口服给药显示出对豚鼠中BK诱导的支气管收缩的体内功能拮抗活性，ED50值为0

  DOI：

  10.1021/jm980214f

文献信息

• [EN] PYRIDOPYRIMIDONES, QUINOLINES AND FUSED N-HERETOCYCLES AS BRADYKININ ANTAGONISTS<br/>[FR] PYRIDOPYRIMIDONES, QUINOLEINES ET HETEROCYCLES AZOTES FUSIONNES COMME ANTAGONISTES DE LA BRADYKININE
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：WO1996013485A1

  公开（公告）日：1996-05-09

  (EN) The invention relates to Pyridopyrimidones, Quinolines and fused N-heterocyclic compounds of formula (I) wherein Z is a group of the formula (a) or (b) in which X1 is N or C-R1, X2 is N or C-R9, X3 is N or C-R2, R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, etc., R9 is hydrogen or lower alkyl, R3 is halogen, etc., R4 is halogen, etc., R5 is a group of formula (c), etc., A is lower alkylene, and Y is O, etc., and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for preparation thereof, to a pharmaceutical composition comprising the same, and to methods of using the same therapeutically in the prevention and/or the treatment of bradykinin or its analogues mediated diseases in human being or animals.(FR) L'invention concerne des composés de la formule (I) dans laquelle Z est un groupe de la formule (a) ou (b). Dans ces formules, X1 est N ou C-R1, X2 est N ou C-R9, X3 est N ou C-R2, R1 est un alkyle inférieur, R2 est un hydrogène, un alkyle inférieur etc; R9 est un hydrogène ou un alkyle inférieur, R3 est un halogène, etc., R4 est un halogène, etc; R5 est un groupe de la formule (c) etc., dans laquelle A est un alkylène inférieur et Y est O, etc. L'invention concerne également les sels de ces composés acceptables sur le plan pharmaceutique, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que l'utilisation de ces compositions pour prévenir et/ou traiter les maladies associées à un métabolisme perturbé de la bradykinine ou de ses analogues, chez les humains ou les animaux.

  本发明涉及式(I)的吡啶吡咯酮、喹啉和融合的N-杂环化合物，其中Z是式(a)或(b)的基团，其中X1是N或C-R1，X2是N或C-R9，X3是N或C-R2，R1是低碳基，R2是氢，低碳基等，R9是氢或低碳基，R3是卤素等，R4是卤素等，R5是式(c)等基团，A是低碳基，Y是O等，以及其药学上可接受的盐，其制备方法，包括其的制药组合物，以及在人类或动物中预防和/或治疗缓激肽或其类似物介导的疾病的方法。
• PYRIDOPYRIMIDONES, QUINOLINES AND FUSED N-HERETOCYCLES AS BRADYKININ ANTAGONISTS
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0807105A1

  公开（公告）日：1997-11-19
• US5994368A
  申请人：——

  公开号：US5994368A

  公开（公告）日：1999-11-30
• A Novel Class of Orally Active Non-Peptide Bradykinin B₂ Receptor Antagonists. 3. Discovering Bioisosteres of the Imidazo[1,2-<i>a</i>]pyridine Moiety
  作者：Yoshito Abe、Hiroshi Kayakiri、Shigeki Satoh、Takayuki Inoue、Yuki Sawada、Noriaki Inamura、Masayuki Asano、Ichiro Aramori、Chie Hatori、Hiroe Sawai、Teruo Oku、Hirokazu Tanaka

  DOI：10.1021/jm980300f

  日期：1998.10.1

  Recently we reported on overcoming the species difference of our first orally active non-peptide bradykinin (BK) B2 receptor antagonists, incorporating an 8-[[3-(N-acylglycyl-N-methylamino)-2, 6-dichlorobenzyl]oxy]-3-halo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine skeleton, leading to identification of the first clinical candidate 4a (FR167344). With this potent new lead compound in hand, we then investigated

  最近，我们报道了克服我们的第一个口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂的物种差异，该拮抗剂结合了8-[[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤代-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶骨架，导致鉴定出第一个临床候选药物4a（FR167344）。有了这种有效的新的先导化合物，我们随后研究了通过取代咪唑并[1,2-a]吡啶部分进一步完善基本骨架的方法，并发现了几个生物等排杂环。这些新型杂芳族衍生物的广泛优化揭示了咪唑并[1,2-a]吡啶环和2,6-二氯苄基部分周围的详细结构-活性关系（SAR），导致发现我们的第二个临床候选药物87b（FR173657），该药物抑制[3H] BK与在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂中表达的重组人B2受体的特异性结合，IC50为1.4和分别为0.46 nM。该化合物还显示出对豚鼠BK诱导的支气管收缩的优异体内功能拮抗活性，口服给药的ED50值为0
• A Novel Class of Orally Active Non-Peptide Bradykinin B₂ Receptor Antagonists. 2. Overcoming the Species Difference between Guinea Pig and Man
  作者：Yoshito Abe、Hiroshi Kayakiri、Shigeki Satoh、Takayuki Inoue、Yuki Sawada、Noriaki Inamura、Masayuki Asano、Chie Hatori、Hiroe Sawai、Teruo Oku、Hirokazu Tanaka

  DOI：10.1021/jm980214f

  日期：1998.10.1

  pig ileum and human A-431 cells, respectively. This compound displayed in vivo functional antagonistic activity against BK-induced bronchoconstriction in guinea pigs with an ED50 value of 0.17 mg/kg by oral administration. This novel non-peptide B2 antagonist is extremely potent both in vitro and in vivo by oral administration and is expected to be the first member of a new class of drug for the treatment

  最近，我们报道了一系列的8-[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的鉴定。第一种口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂（1-3）。这些化合物通过纳摩尔IC50抑制[3H] BK与表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂的特异性结合，并通过口服给药以1 mg / kg的剂量显示对豚鼠BK诱导的支气管收缩的体内功能拮抗活性。然而，发现它们对人A-431细胞（人表皮样癌）中的B2受体的亲和力要低得多。甘氨酸部分末端取代基的强烈修饰阐明了人类B2受体的结构活性关系（SAR），导致扩展了基本框架，并结合了新颖的关键药效​​基团。因此，我们克服了物种差异，并确定了第一个临床候选物18c（FR167344）对豚鼠回肠和人A-431细胞的IC50分别为0.66和1.4 nM。该化合物通过口服给药显示出对豚鼠中BK诱导的支气管收缩的体内功能拮抗活性，ED50值为0