31,42-bis(trimethylsilylether)rapamycin | 331810-13-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: 31,42-bis(trimethylsilylether)rapamycin
• 英文别名: 31,42-bis-O-trimethylsilylrapamycin；rapamycin 31,42-bis-O-trimethylsilyl ether；(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1-hydroxy-19,30-dimethoxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-trimethylsilyloxycyclohexyl]propan-2-yl]-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-18-trimethylsilyloxy-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 331810-13-0
• 化学式: C₅₇H₉₅NO₁₃Si₂
• 分子量: 1058.55
• InChiKey: OVAXNVNZEZWFKO-SBHZRTBCSA-N

物化性质

• 沸点：
  954.9±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.10±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.9
• 重原子数：
  73
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  173
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  31,42-bis(trimethylsilylether)rapamycin 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 硫酸 、 水 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 西罗莫司脂化物
  参考文献：
  名称：

  一种替西罗莫司的中间体及其制备方法

  摘要：

  本发明提供一种替西罗莫司中间体，使用该中间体制备替西罗莫司时，选择性更好，收率更高。该中间体结构式如下：

  公开号：

  CN108948046B
• 作为产物：
  描述：

  31-(trimethylsilylether)rapamycin 在 咪唑 、 3,5-二甲基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 3.58h， 生成 31,42-bis(trimethylsilylether)rapamycin
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING 42-(DIMETHYLPHOSPHINATE) RAPAMYCIN

  摘要：

  提供了一种制备42-(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（利达福林）（I）的方法，具有高转化率和不产生31,42-双(二甲基磷酸酯)雷帕霉素（III）的优点。在本发明的方法中，首先将雷帕霉素（II）与三乙基氯硅烷在碱性条件下反应，形成31,42-双(三乙基硅醚)雷帕霉素（IV-b），然后通过选择性去保护过程获得31-三乙基硅醚雷帕霉素（V-b）。接下来，通过在碱性溶液中使用二甲基磷酸氯酯进行磷酸化反应得到粗产品。最后，通过在稀硫酸溶液中进行去保护反应得到利达福林（I）的粗产品。由于本发明方法的每个步骤的转化率均高于98%，表明该方法适用于工业生产。

  公开号：

  US20140058081A1

文献信息

• Synthesis and anticancer activity of novel rapamycin C-28 containing triazole moiety compounds
  作者：Qingwen Huang、Lijun Xie、Xiaoming Chen、Hui Yu、Yubing Lv、XueHui Huang、Jiayin Ying、Congshen Zheng、Yuanrong Cheng、Jie Huang

  DOI：10.1002/ardp.201800123

  日期：2018.11

  that the targeted derivatives containing phenyl and 4‐methylphenyl groups showed an obvious raise in anticancer activity. On the contrary, the compounds with methoxyl, amine, and halogen groups on the benzene ring displayed lower anticancer activity. Compound 6c, as the most active compound, showed a stronger inhibition effect as compared with rapamycin for almost all of the tested cell lines (p < 0

  雷帕霉素是一种 mTOR 变构抑制剂，具有免疫抑制、抗癌和延长寿命等多种功能。其C-43半合成衍生物替西罗莫司和依维莫司已在临床上用作mTOR靶向抗癌药物。继我们之前对 C-43 位修饰的抗肿瘤 rapalogs 的研究之后，13 种新型雷帕霉素三唑杂化物（6a-g，7a-f）被设计并通过 Huisgen 反应在雷帕霉素的 C-28 位合成。抗癌试验表明，含有苯基和4-甲基苯基的靶向衍生物显示出明显的抗癌活性。相反，苯环上带有甲氧基、胺基和卤素基团的化合物显示出较低的抗癌活性。化合物 6c 作为活性最强的化合物，与雷帕霉素相比，除 PC-3 外，几乎所有受试细胞系均显示出更强的抑制作用（p < 0.01）。同时，6c诱导A549细胞凋亡和细胞周期阻滞的作用强于雷帕霉素。此外，6c抑制了A549细胞中mTOR及其下游关键激酶4EBP1和p70S6K1的磷酸化，表明6c也像雷帕霉素一样有效抑制
• Selective Substitution of 31/42–OH in Rapamycin Guided by an in Situ IR Technique
  作者：Shuang Cao、Xinbo Zhou、Yuanshuai Yang、Wu Zhong、Tiemin Sun

  DOI：10.3390/molecules19067770

  日期：——

  An in situ IR technique was applied in the selective synthesis of the key intermediate for rapamycin derivatives, which made the reaction endpoint easily defined. This technology solved a bothersome problem in the preparation of rapamycin derivatives, and based on this technique, the 31-OH and 42-OH of rapamycin were chemically modified by a series of quaternary ammonium salts to generate 11 compounds. The solubility of all these compounds was remarkably improved (25,000 times higher than that of rapamycin) and their structures were confirmed by MS, IR, 1D and 2D NMR techniques.

  采用原位红外技术选择性合成了雷帕霉素衍生物的关键中间体，使反应终点易于定义。这项技术解决了雷帕霉素衍生物制备中的一个烦恼问题，基于这一技术，雷帕霉素的31-OH和42-OH通过一系列季铵盐进行了化学修饰，生成了11种化合物。这些化合物的溶解度显著提高（比雷帕霉素高出25,000倍），其结构通过质谱、红外、1D和2D核磁共振技术得到了确认。
• 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组 合物及用途
  申请人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研 究所

  公开号：CN105461738B

  公开（公告）日：2019-03-08

  本发明属于医药化工领域，涉及一种式I所示的雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途。本发明的化合物改善了雷帕霉素在水溶性及代谢性质方面的缺点，而且部分化合物在体外抗肿瘤活性方面优于雷帕霉素，对正常细胞的毒性小于雷帕霉素，具有很好的成药性。
• A Novel Rapamycin-Polymer Conjugate Based on a New Poly(Ethylene Glycol) Multiblock Copolymer
  作者：Wanyi Tai、Zhijin Chen、Ashutosh Barve、Zhonghua Peng、Kun Cheng

  DOI：10.1007/s11095-013-1192-3

  日期：2014.3

  Rapamycin has demonstrated potent anti-tumor activity in preclinical and clinical studies. However, the clinical development of its formulations was hampered due to its poor solubility and undesirable distribution in vivo. Chemical modification of rapamycin presents an opportunity for overcoming the obstacles and improving its therapeutic index. The objective of this study is to develop a drug-polymer conjugate to increase the solubility and cellular uptake of rapamycin. We developed the rapamycin-polymer conjugate using a novel, linear, poly(ethylene glycol) (PEG) based multiblock copolymer. Cytotoxicity and cellular uptake of the rapamycin-polymer conjugate were evaluated in various cancer cells. The rapamycin-polymer conjugate provides enhanced solubility in water compared with free rapamycin and shows profound activity against a panel of human cancer cell lines. The rapamycin-polymer conjugate also presents high drug loading capacity (wt% ~ 26%) when GlyGlyGly is used as a linker. Cellular uptake of the conjugate was confirmed by confocal microscopic examination of PC-3 cells that were cultured in the presence of FITC-labled polymer (FITC-polymer). This study suggests that the rapamycin-polymer conjugate is a novel anti-cancer agent that may provide an attractive strategy for treatment of a wide variety of tumors.

  雷帕霉素在临床前和临床研究中显示了强大的抗肿瘤活性。然而，由于其溶解度差和体内分布不理想，其制剂的临床开发受到了阻碍。对雷帕霉素进行化学修饰为克服这些障碍并改善其治疗指标提供了机会。本研究的目的是开发一种药物-聚合物结合物，以增加雷帕霉素的溶解度和细胞摄取。我们使用一种新型的线性聚(乙烯醇)（PEG）基多嵌段共聚物开发了雷帕霉素-聚合物结合物。我们在多种癌细胞中评估了雷帕霉素-聚合物结合物的细胞毒性和细胞摄取。与游离雷帕霉素相比，雷帕霉素-聚合物结合物在水中的溶解度得到了增强，并对一系列人癌细胞系表现出显著的活性。当使用GlyGlyGly作为连接体时，雷帕霉素-聚合物结合物还具有较高的药物负载能力（重量百分比约为26%）。通过对在FITC标记聚合物（FITC-聚合物）存在下培养的PC-3细胞进行共聚焦显微镜检查，确认了结合物的细胞摄取。这项研究表明，雷帕霉素-聚合物结合物是一种新型抗癌剂，可能为治疗多种肿瘤提供一种有吸引力的策略。
• Synthesis of Rapamycin Derivatives Containing the Triazole Moiety Used as Potential mTOR-Targeted Anticancer Agents
  作者：Lijun Xie、Jie Huang、Xiaoming Chen、Hui Yu、Kualiang Li、Dan Yang、Xiaqin Chen、Jiayin Ying、Fusheng Pan、Youbing Lv、Yuanrong Cheng

  DOI：10.1002/ardp.201500457

  日期：2016.6

  Some of the derivatives (8a–e, 9a–e) appeared to have stronger activity than that of rapamycin; however, 4a–d and 5a–e failed to show potential anticancer activity. Compound 9e with a (2,4‐dichlorophenylamino)methyl moiety on the triazole ring was the most active anticancer compound, which showed IC50 values of 6.05 (Caski), 7.89 (H1299), 25.88 (MGC‐803), and 8.60 μM (H460). In addition, research on the

  雷帕霉素是一种强效抗真菌抗生素，被批准用作免疫抑制剂，最近其衍生物已被开发为靶向抗癌药物的 mTOR。在雷帕霉素的 C-42 位进行结构修饰，并通过 Huisgen 反应轻松合成了一系列新型雷帕霉素三唑杂化物（4a-d、5a-e、8a-e 和 9a-e）。这些化合物对 Caski、H1299、MGC-803 和 H460 人类癌细胞系的抗癌活性进行了评估。一些衍生物（8a-e、9a-e）似乎比雷帕霉素具有更强的活性；然而，4a-d 和 5a-e 未能显示出潜在的抗癌活性。在三唑环上具有 (2,4-二氯苯基氨基) 甲基部分的化合物 9e 是最具活性的抗癌化合物，其 IC50 值为 6.05 (Caski)、7.89 (H1299)、25.88 (MGC-803) 和 8。60 μM (H460)。此外，机制研究表明，9e能够引起Caski细胞系的细胞形态变化并诱导细胞凋亡。最重要的是，9e 可以降低