tert-butyl 4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate | 956034-69-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: tert-butyl 4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-[(2-chloro-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 956034-69-8
• 化学式: C₂₁H₃₀ClN₅O₃S
• 分子量: 468.02
• InChiKey: QNKVCXJZMUTEPJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.315±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  99.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.2h， 生成 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和口服的I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂（GDC-0980）的哺乳动物靶标

  摘要：

  描述了发现2（GDC-0980），I类PI3K和mTOR激酶抑制剂的肿瘤学适应症。mTOR抑制作用主要是通过将1中的吲唑替换为2-氨基嘧啶而添加到I类PI3K抑制剂1（GDC-0941）支架上。这种取代也增加了化合物的微粒体稳定性和游离分数，这通过对另外相同的分子进行成对比较来证明。详细强调的是先进化合物4的类似物，旨在改善溶解度，导致2。该化合物对具有IC 50的PI3K I类同工型均有效PI3Kα，β，δ和γ分别为5、27、7和14 nM的s抑制mTOR，K i为17 nM，但与包括PIKK家族中的其他激酶在内的大量激酶相比具有很高的选择性。基于细胞效力，小鼠中的低清除率和高游离分数，当口服剂量低至1 mg / kg时，2在小鼠异种移植物中显示出显着的功效，目前正处于癌症的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/jm2009327
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 在 正丁基锂 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 29.25h， 生成 tert-butyl 4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和口服的I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂（GDC-0980）的哺乳动物靶标

  摘要：

  描述了发现2（GDC-0980），I类PI3K和mTOR激酶抑制剂的肿瘤学适应症。mTOR抑制作用主要是通过将1中的吲唑替换为2-氨基嘧啶而添加到I类PI3K抑制剂1（GDC-0941）支架上。这种取代也增加了化合物的微粒体稳定性和游离分数，这通过对另外相同的分子进行成对比较来证明。详细强调的是先进化合物4的类似物，旨在改善溶解度，导致2。该化合物对具有IC 50的PI3K I类同工型均有效PI3Kα，β，δ和γ分别为5、27、7和14 nM的s抑制mTOR，K i为17 nM，但与包括PIKK家族中的其他激酶在内的大量激酶相比具有很高的选择性。基于细胞效力，小鼠中的低清除率和高游离分数，当口服剂量低至1 mg / kg时，2在小鼠异种移植物中显示出显着的功效，目前正处于癌症的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/jm2009327

文献信息

• [EN] METHODS FOR TREATING VASCULAR LEAK SYNDROME<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU SYNDROME DE FUITE VASCULAIRE
  申请人：AKEBIA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2010081172A1

  公开（公告）日：2010-07-15

  Disclosed are methods for treating Vascular Leak Syndrome. Further disclosed are methods for treating vascular leakage due to inflammatory diseases, inter alia, sepsis, lupus, irritable bowel disease. Yet further disclosed are methods for treating renal cell carcinoma and melanoma. Still further disclosed are methods for reducing metastasis of malignant cells and/or preventing the proliferation of carcinoma cells via spreading due to vascular leakage.

  揭示了治疗血管渗漏综合征的方法。进一步揭示了治疗由炎症性疾病引起的血管渗漏的方法，包括败血症、红斑狼疮、肠易激综合征等。还进一步揭示了治疗肾细胞癌和黑色素瘤的方法。更进一步揭示了通过血管渗漏引起的恶性细胞转移的方法，以及/或预防癌细胞通过扩散而增殖的方法。
• Pharmaceutical compounds
  申请人：Folkes Adrian

  公开号：US20080076758A1

  公开（公告）日：2008-03-27

  Compounds of Formulae Ia and Ib, and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for inhibiting lipid kinases including PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula Ia and Ib for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  化合物Ia和Ib的结构，以及它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物和药学上可接受的盐，可用于抑制包括PI3K在内的脂质激酶，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。公开了使用化合物Ia和Ib进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这类疾病，或相关的病理状况的方法。
• Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US09335320B2

  公开（公告）日：2016-05-10

  Combinations of PI3K inhibitor compounds having Formula I and chemotherapeutic agents, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for treating hematopoietic malignancies. Methods of using such combinations for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed

  具有化学式I的PI3K抑制剂化合物与化疗药物的组合，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及其药用可接受的盐，可用于治疗造血恶性肿瘤。公开了使用这种组合物对哺乳动物细胞中的这些疾病进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗的方法，或相关的病理条件。
• Discovery of novel and potent PARP/PI3K dual inhibitors for the treatment of cancer
  作者：Zhengyang Wu、Ying Bai、Jiaming Jin、Teng Jiang、Hui Shen、Qiurong Ju、Qihua Zhu、Yungen Xu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113357

  日期：2021.5

  PARP inhibitors have achieved great success in cancers with BRCA mutations, but only a small portion of patients carry BRCA mutations, which results in their narrow indication spectrum. Recently, emerging evidence has demonstrated that combinations of PARP and PI3K inhibitors could evoke unanticipated synergistic effects in various cancers, even including BRCA-proficient ones. In this work, a series

  PARP抑制剂在具有BRCA突变的癌症中取得了巨大的成功，但是只有一小部分患者携带BRCA突变，这导致其适应症范围狭窄。最近，越来越多的证据表明，PARP和PI3K抑制剂的组合可能在各种癌症中引起意想不到的协同作用，甚至包括BRCA熟练的癌症。在这项工作中，设计，合成和评估了一系列PARP / PI3K双重抑制剂的生物活性。发现化合物9a和23a对PARP-1（9a：IC 50  = 1.57 nM，23a：IC 50  = 0.91 nM）和PI3Kα（9a：IC50  = 2.0 nM，23a：IC 50  = 1.5 nM），并显示出对BRCA缺乏（HCT-116，HCC-1937）和BRCA充分（SW620，MDA-MB-231 / 468）肿瘤细胞的有希望的抗增殖活性。图9a和23a在MDA-MB-468异种移植小鼠模型中也表现出相当大的体内抗肿瘤功效，TGI值分别为56.39％和48
• COMBINATIONS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF HEMATOPOIETIC MALIGNANCIES
  申请人：Ebens, JR. Allen J.

  公开号：US20100233164A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  Combinations of PI3K inhibitor compounds having Formula I and chemotherapeutic agents, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for treating hematopoietic malignancies. Methods of using such combinations for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  具有I式的PI3K抑制剂化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢产物和药学上可接受的盐的组合物，可用于治疗造血恶性肿瘤。本文披露了使用这种组合物在哺乳动物细胞中进行体外、体内和原位诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。