2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride | 1380575-45-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride
• 英文别名: Benzenamine, 5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)-, hydrochloride (1:1)；5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyaniline;hydrochloride
• CAS: 1380575-45-0
• 化学式: C₁₅H₂₄N₂O*2ClH
• 分子量: 321.29
• InChiKey: MUIYMJXNFJYXFP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.25
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  47.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在室温、干燥密封环境中。

制备方法与用途

背景

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是一种化学中间体，又叫(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐)，是制备色瑞替尼的中间体。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了显著进展。2014年4月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

制备方法

将400.0升甲醇加入1000升氢化反应釜中，然后加入50.0千克4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶。使用真空和0.5兆帕的氩气置换三次后，再加入5.0千克含湿钯碳（干基1.5千克）。再次使用真空和0.5兆帕氢气置换三次，并保持反应压力为0.5兆帕、温度30℃下反应5小时。过滤反应液，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。

滤液加入至1000升氢化反应釜中，再加入30.6升浓盐酸。同样地，使用真空和0.5兆帕氩气置换三次后，加入14.5千克含湿铂碳（干基 5.0千克）。再次使用真空和0.5兆帕氢气置换三次，并保持反应压力为1.2兆帕、温度30℃下反应16小时。

过滤，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。滤液在50℃以下减压浓缩至100升。加入150.0升异丙醇，在50℃以下减压浓缩至100升。再次加入150.0升异丙醇，在50℃以下减压浓缩至约100升。随后加入100升异丙醇，30℃搅拌3小时后降温至0℃，搅拌2小时并过滤，用异丙醇淋洗所得湿品。

将过滤所得湿品在55℃下真空干燥12小时，得到55.0千克类白色固体（二盐酸盐），收率93%，纯度为99.7%。经检测，产品确证为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐。

应用

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐作为一种化学中间体，广泛应用于实验室研发和化工生物研发中，并作为制备色瑞替尼的关键中间体。

用途

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是制备色瑞替尼的重要中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 丙酮 为溶剂， 生成 色瑞替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF CERITINIB AND SALTS THEREOF
  [FR] FORMES SOLIDES DE CERITINIB ET SELS DE CEUX-CI

  摘要：

  本公开涉及Ceritinib和Ceritinib盐的固态形式，特别是Ceritinib二盐酸盐的制备过程，其制药组合物和使用方法。

  公开号：

  WO2016081538A1
• 作为产物：
  描述：

  2-硝基-4-甲苯酚 在 吡啶 、 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 palladium 10% on activated carbon 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酰肼 、 lithium tert-butoxide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 100.0 ℃ 、551.59 kPa 条件下， 反应 48.25h， 生成 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF CERITINIB
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CÉRITINIB

  摘要：

  本申请涉及一种制备西利替尼及其中间体的方法。具体而言，本申请涉及一种制备N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（VC）的方法，包括用1-苄基哌啶-4-酮（IVA）处理N-(4-(溴甲基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（IIID）。本申请还涉及一种将N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-乙酰胺（VC）转化为西利替尼或其酸盐的方法。

  公开号：

  WO2016199020A1

文献信息

• 色瑞替尼及其中间体的制备方法
  申请人：上海复星星泰医药科技有限公司

  公开号：CN106854200B

  公开（公告）日：2019-05-21

  本发明提供一种色瑞替尼及其中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)化合物1‑二盐酸盐与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺(化合物3)偶联生成5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯基)‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺二盐酸盐(化合物4，色瑞替尼二盐酸盐)；(2)化合物4游离生成色瑞替尼。本发明方法成本低，收率高，每步中间体的纯度均在99.5％以上，保证了色瑞替尼的高纯度质量。本发明步骤少，操作简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
• 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
  申请人：上海博悦生物科技有限公司

  公开号：CN105622520A

  公开（公告）日：2016-06-01

  本发明涉及药物化学领域，涉及一种5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)一种新中间体的制备方法。该方法是以邻氟硝基苯为起始原料，经过取代、还原、缩合得到一种新中间体2-X-5-氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺(X＝卤素、对甲基苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)。该新中间体可以经过氧化得到其磺酰基衍生物，再与2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺缩合最后得到5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)。该合成方法原料易得、收率较高、反应温和、操作简便、生产成本较低，非常适合于工业化生产。
• 一种抗肿瘤化合物及其应用
  申请人：四川省人民医院

  公开号：CN111704603B

  公开（公告）日：2021-10-26

  本发明涉及一种化合物，具有式I结构，其中取代基R为C6‑C8的环烷基、芳香基、n个R1取代的芳香基、n个R1取代的C6‑C8环烷基；其中，n＝1‑4。R1独立选自以下：卤原子、C1‑C6烷基、C2‑C4烯基、C2‑C3炔基、氟取代C1‑C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基；R2是C1‑C3烷基；R3是C1‑C4烷基；R4是含有邻氨基苯基、间氨基苯基、对氨基苯基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基。
• 用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN108341835B

  公开（公告）日：2021-01-15

  本申请属于医药领域，具体而言涉及用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗酪氨酸激酶介导的细胞增殖性疾病中的用途。本申请的化合物对于酪氨酸激酶具有良好的抑制作用。
• 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯 胺二盐酸盐的制备方法
  申请人：山东轩德医药科技有限公司

  公开号：CN106674084B

  公开（公告）日：2019-03-01

  本发明涉及一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以1‑氯‑5‑氟‑2‑甲基‑4‑硝基苯为起始原料进行亲核取代反应、偶联反应和还原反应，得到1‑苄基‑4‑(5‑异丙基氧基‑2‑甲基‑4‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶，1‑苄基‑4‑(5‑异丙基氧基‑2‑甲基‑4‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶再进行还原反应得到2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐。该方法无需使用金属铂、铑等催化剂，反应工艺简便、收率高，避免了现有工艺的高压反应条件，提高了安全性，并缩短了反应时间，适合放量生产。