(S,R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: (S,R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate
• 英文别名: (3'R)-quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2-carboxylate gentisate；(1RS)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R)-quinuclidin-3-yl ester；[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₂
• 分子量: 362.472
• InChiKey: FBOUYBDGKBSUES-HMTLIYDFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

毒理性

• 肝毒性

与其他抗胆碱能药物一样，索利那新并未与肝酶升高或临床上明显的肝损伤病例有关联。索利那新通过肝细胞色素P450系统（CYP 3A4）代谢。 关于抗胆碱药物的 安全性和潜在肝毒性的参考文献，在抗胆碱药物总览部分之后给出。 药物类别：抗胆碱能药物

Like other anticholinergic agents, solifenacin has not been linked to episodes of liver enzyme elevations or clinically apparent liver injury. Solifenacin is metabolized in the liver via the cytochrome P450 system (CYP 3A4). References on the safety and potential hepatotoxicity of anticholinergics are given together after the Overview section on Anticholinergic Agents. Drug Class: Anticholinergic Agents

来源:LiverTox

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S,R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 、 2,5-二羟基苯甲酸 以 乙醇 为溶剂， 以19%的产率得到(+)-(1S,3'R)-quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2-carboxylate gentisate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING CHEMICALLY AND CHIRALLY PURE SOLIFENACIN BASE AND ITS SALTS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UNE SOLIFÉNACINE BASE DE PURETÉ CHIMIQUE ET DE PURETÉ CHIRALE ET DE SES SELS

  摘要：

  本发明提供了改进的制备化学纯和对映纯索利那辛碱的方法。本发明还提供了一种含有至少98%纯度的索利那辛盐的组合物。本发明还披露了索利那辛的某些新盐以及索利那辛盐酸盐和索利那辛草酸盐的新多形态，均为纯形式。

  公开号：

  WO2009087664A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(-)-3-奎宁醇 在 硫酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (S,R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN AND SALTS THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ D'ÉLABORATION DE SOLIFÉNACINE ET DE SELS DE SOLIFÉNACINE

  摘要：

  该发明提供了一种制备索利那辛或其药用可接受的酸盐的新工艺，包括在酸的存在下将(R)-喹诺啉-3-基苯乙基氨甲酸酯与苯甲醛反应，以获得一个对映异构体混合物(S,R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯的公式(IV)，该混合物可以被分离，然后可以回收索利那辛或其药用可接受的酸盐。该发明还提供了参与该工艺的新关键中间体(R)-喹诺啉-3-基苯乙基氨甲酸酯。此外，该发明提供了一种将(R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯转化为一个对映异构体混合物(S,R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯的方法。

  公开号：

  WO2012175119A1

文献信息

• [EN] PROGRANULIN MODULATORS AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] MODULATEURS DE PROGRANULINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ARKUDA THERAPEUTICS

  公开号：WO2019118528A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  Provided herein are compounds that modulate progranulin and methods of using the compounds in progranulin-associated disorders, such as Frontotemperal dementia (FTD).

  提供了一种调节颗粒蛋白的化合物及其在颗粒蛋白相关疾病（如额颞叶痴呆（FTD））中的应用方法。
• Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof
  申请人：Bessa Bellunt Jordi

  公开号：US20140228575A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The invention provides a new process for the preparation of solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, comprising reacting (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate with benzaldehyde in the presence of an acid to obtain a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate of formula (IV) which can be resolved and the solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof recovered. The invention also provides the new key intermediate (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate involved in the process. Further the invention provides a method for the transformation of (R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate into a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate.

  该发明提供了一种制备索利那辛或其药用可接受的酸盐的新工艺，包括在酸的存在下将(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯与苯甲醛反应，以获得一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的公式(IV)，该混合物可以被分离，并可回收索利那辛或其药用可接受的酸盐。该发明还提供了参与该工艺的新关键中间体(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯。此外，该发明提供了一种将(R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯转化为一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的方法。
• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN SUCCINATE
  申请人：Kamat Anand Gopalkrishna

  公开号：US20130123502A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  The present invention relates to a process for the preparation of Solifenacin succinate by condensing a compound of formula (IVb) with (RS)-3-quinuclidinol, wherein, R represents methyl, ethyl, isopropyl; to produce a diastereomeric mixture of (1S)-3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-isoquinolinecarboxylic acid (3RS)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester, which is treated with succinic acid in a solvent or mixture of solvents to produce optically pure Solifenacin succinate, Formula (X).

  这项发明涉及一种通过将式（IVb）化合物与（RS）-3-喹诺啉醇缩合来制备索利那辛琥酸盐的方法，其中，R代表甲基、乙基、异丙基；以产生（1S）-3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸（3RS）-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的对映体混合物，该混合物与琥珀酸在溶剂或溶剂混合物中反应，以产生光学纯的索利那辛琥酸盐，化学式（X）。
• [EN] A NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN AND NEW INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LA SOLIFÉNACINE ET NOUVEL INTERMÉDIAIRE DANS SA PRÉPARATION
  申请人：MEGAFINE PHARMA P LTD

  公开号：WO2010103529A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  A new method for the preparation of solifenacin by reacting quinuclidin-3-ol and bis (aryl) carbonate to form (3R)-l -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate of formula (IVa); and treating (3R)-I - azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate of formula (IVa) with (1S)- I -phenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline in an inert atmosphere to form a Solifenacin base which is converted into its pharmaceutically acceptable salts. The invention also provide new compound, (3R)-1 - azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate, which is used as an intermediate for the preparation of Solifenacin base and a process for the preparation thereof.

  一种通过将quinuclidin-3-ol和双(芳基)碳酸酯反应以形成式(IVa)的(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯来制备索利那新的方法；并在惰性气氛中处理式(IVa)的(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯，与(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应，形成转化为其药用可接受盐的索利那新碱。该发明还提供了新化合物(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯，用作制备索利那新碱的中间体及其制备方法。
• [EN] ANTICHOLINERGIC NEUROPROTECTIVE COMPOSITION AND METHODS<br/>[FR] COMPOSITION ET PROCÉDÉS NEUROPROTECTEURS ANTICHOLINERGIQUES
  申请人：CHASE PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2014039627A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising propiverine, trospium or glycopyrrolate; and a non-anticholinergic antiemetic agent. It is also related to a pharmaceutical composition comprising a high dose of solifenacin or a pharmaceutically acceptable salts thereof; and a non-anticholinergic antiemetic agent. Pharmaceutical compositions containing high dose of nsPAChA for use for increasing the AChEI blood concentrations and for combating neurodegeneration are also described. The invention also relates to a method for inducing neuroprotection and combating neurodegeneration in a patient suffering from Alzheimer type dementia as well as to a method for increasing the blood levels of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a human subject treated with an AChEI dose.

  本发明涉及一种包含丙烯胺、托斯匹铵或格隆溴铵的药物组合物；以及一种非抗胆碱能的抗恶心药物。它还涉及一种包含高剂量索利那非或其药用盐的药物组合物；以及一种非抗胆碱能的抗恶心药物。还描述了含有高剂量nsPAChA的药物组合物，用于增加AChEI血浓度并对抗神经退行性疾病。该发明还涉及一种诱导神经保护和对抗神经退行性疾病的方法，适用于患有阿尔茨海默型痴呆症的患者，以及一种用于增加接受AChEI剂量治疗的人体受试者的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）血液水平的方法。