1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile | 331957-27-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
• 英文别名: 1-Chloro-3-(trifluoromethyl)pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile
• CAS: 331957-27-8
• 化学式: C₁₃H₅ClF₃N₃
• 分子量: 295.651
• InChiKey: HACSXXQJGFUXTH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile 在 硫酸 作用下， 生成 1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  在血吸虫病小鼠模型中有效的N-芳基3-三氟甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的结构活性关系和体外吸收，分布，代谢，排泄和毒性（ADMET）研究。

  摘要：

  我们以前曾报道过吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）衍生物的抗血吸虫活性。作为后续，我们设计并起诉了进一步的结构-活性关系（SAR）研究，该研究在PBI支架上结合了N-芳基取代基。对体外针对新转化的血吸虫（NTS）和成虫蠕虫的抗血吸虫病活性的研究揭示了一些潜在的潜力。在体内测试了具有良好细胞毒性特征的活性化合物，由此在曼氏血吸虫小鼠模型中蠕虫负荷中有6和44种引起蠕虫负荷显着降低（62-69％）。对44的药代动力学分析指出吸收缓慢，分布体积小和血浆清除率低，表明这些化合物具有实现长效作用的潜力。全面的，

  DOI：

  10.1021/acsinfecdis.8b00313
• 作为产物：
  描述：

  1-oxo-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile 在 三氯氧磷 作用下， 反应 3.0h， 以81%的产率得到1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  扩大吡咯并[1,2- a ]苯并咪唑的活性谱：曼氏血吸虫的新型N 1 -1-苯基乙胺衍生物的合成和评价

  摘要：

  吡喹酮是唯一可广泛使用的治疗血吸虫病的药物。目前在药物开发管道中的候选药物很少，因此迫切需要发现和开发新型抗血吸虫病药物。在这方面，吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）支架已成为一种潜在的化学型方法，可以起到领先作用。在这里，我们报道了一系列新颖的抗血吸虫PBI，它们具有针对曼氏血吸虫的强大的体外活性（IC 50值为0.08–1.43μM）。新改造的血吸虫和成虫。此外，尽管对大鼠L6成肌细胞具有毒性（选择性指数，SI <10），目前的PBIs表现出良好的肝微粒体稳定性（30分钟后剩余药物的> 70％），并且对中国仓鼠卵巢和人肝HepG2细胞无毒。观察到细胞系。这些化合物显示出小的治疗窗口，但在体内有效，在曼氏沙门氏菌感染的小鼠体内蠕虫负荷降低了35.8–89.6％。

  DOI：

  10.1021/acsinfecdis.0c00278

文献信息

• Antimalarial Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles: Lead Optimization, Parasite Life Cycle Stage Profile, Mechanistic Evaluation, Killing Kinetics, and in Vivo Oral Efficacy in a Mouse Model
  作者：Kawaljit Singh、John Okombo、Christel Brunschwig、Ferdinand Ndubi、Linley Barnard、Chad Wilkinson、Peter M. Njogu、Mathew Njoroge、Lizahn Laing、Marta Machado、Miguel Prudêncio、Janette Reader、Mariette Botha、Sindisiwe Nondaba、Lyn-Marie Birkholtz、Sonja Lauterbach、Alisje Churchyard、Theresa L. Coetzer、Jeremy N. Burrows、Clive Yeates、Paolo Denti、Lubbe Wiesner、Timothy J. Egan、Sergio Wittlin、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01641

  日期：2017.2.23

  Further structure–activity relationship (SAR) studies on the recently identified pyrido[1,2-a]benzimidazole (PBI) antimalarials have led to the identification of potent, metabolically stable compounds with improved in vivo oral efficacy in the P. berghei mouse model and additional activity against parasite liver and gametocyte stages, making them potential candidates for preclinical development. Inhibition

  对最近鉴定出的吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）抗疟药的进一步结构-活性关系（SAR）研究已导致鉴定出有效的，代谢稳定的化合物，从而在伯氏疟原虫小鼠模型中具有改善的体内口服功效以及针对寄生虫肝脏和配子细胞阶段的额外活性，使其成为临床前开发的潜在候选者。抑制hezozoin的形成可能有助于其作用机理。
• Structure–Activity Relationship Studies and <i>Plasmodium</i> Life Cycle Profiling Identifies Pan-Active <i>N</i>-Aryl-3-trifluoromethyl Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles Which Are Efficacious in an <i>in Vivo</i> Mouse Model of Malaria
  作者：Godfrey Mayoka、Mathew Njoroge、John Okombo、Liezl Gibhard、Margarida Sanches-Vaz、Diana Fontinha、Lyn-Marie Birkholtz、Janette Reader、Mariëtte van der Watt、Theresa L. Coetzer、Sonja Lauterbach、Alisje Churchyard、Belinda Bezuidenhout、Timothy J. Egan、Clive Yeates、Sergio Wittlin、Miguel Prudêncio、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01769

  日期：2019.1.24

  Structure–activity relationship studies involving N-aryl-3-trifluoromethyl pyrido[1,2-a]benzimidazoles (PBI) identified several compounds possessing potent in vitro activities against the asexual blood, liver, and gametocyte stages of the Plasmodium parasite with no cross-resistance to chloroquine. Frontrunner lead compounds with good in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME)

  涉及N-芳基-3-三氟甲基吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）的结构-活性关系研究确定了几种具有有效体外活性的化合物，可对抗疟原虫的无性血液，肝脏和配子细胞阶段，且无交叉-对氯喹的抗性。具有良好的体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性的领先的先导化合物已在具有啮齿动物伯氏疟原虫感染的NMRI小鼠体内进行了概念验证研究。由此鉴定出化合物10和49口服剂量为4×50 mg / kg时，平均寄生虫存活天数分别为12天和14天，可降低98％和99.93％的寄生虫病。对10的体内药代动力学研究显示吸收缓慢，分布体积小和清除率低。此外，该系列显示出抑制与人类心脏毒性相关的人类随动相关基因（hERG）钾离子通道的倾向。
• Antischistosomal Activity of Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazole Derivatives and Correlation with Inhibition of β-Hematin Formation
  作者：John Okombo、Kawaljit Singh、Godfrey Mayoka、Ferdinand Ndubi、Linley Barnard、Peter M. Njogu、Mathew Njoroge、Liezl Gibhard、Christel Brunschwig、Mireille Vargas、Jennifer Keiser、Timothy J. Egan、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.6b00205

  日期：2017.6.9

  of representative compounds in experimental mice and conducted pharmacokinetic analysis on the most potent. At 10 μM, 48/57 compounds resulted in >70% mortality of newly transformed schistosomula, whereas 37 of these maintained >60% mortality of adult S. mansoni. No correlations were observed between β-hematin inhibitory and antischistosomal activities against both larval and adult parasites, suggesting

  吡喹酮广泛用于抗血吸虫病引起了人们对耐药性的担忧。因此，迫切需要针对寄生虫内关键途径的新的治疗选择。血吸虫中的血红蛋白形成就是这样一种靶标。我们评估了吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）的体外抗血吸虫病活性，并研究了其抑制β-血红素形成的能力之间的相关性。我们进一步评估了代表性化合物在实验小鼠中的体内功效，并对最有效的药物进行了药代动力学分析。当浓度为10μM时，48/57种化合物导致新转化的血吸虫的死亡率> 70％，而其中37种化合物保持成年曼氏葡萄球菌的死亡率> 60％。在针对幼虫和成年寄生虫的β-血红素抑制活性和抗血吸虫体活性之间未观察到相关性，表明可能存在其他靶标或该分析未能充分模拟的抑制晶体形成的模式。体内活性最高的化合物分别减少了58.7％和61.3％的总蠕虫负担，减少了雌性蠕虫的负担。药代动力学分析表明，尽管体外活性良好，但溶解度受限的吸收和较高的肝清除率可能是适度疗效的原
• Antimalarial Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazole Derivatives with Mannich Base Side Chains: Synthesis, Pharmacological Evaluation, and Reactive Metabolite Trapping Studies
  作者：John Okombo、Christel Brunschwig、Kawaljit Singh、Godwin Akpeko Dziwornu、Linley Barnard、Mathew Njoroge、Sergio Wittlin、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.8b00279

  日期：2019.3.8

  glutathione adducts only in derivatives bearing 4-aminophenol moiety, with fragmentation signatures showing that this conjugation occurred on the phenyl ring of the Mannich base side chain. As with amodiaquine (AQ), interchanging the positions of the 4-hydroxyl and Mannich base side group or substituting the 4-hydroxyl with fluorine appeared to block bioactivation of the AQ-like derivatives though at the expense

  合成了一系列新型的带有曼尼希碱基侧链的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑及其代谢物，并对其在小鼠中的体外抗疟原虫活性，微粒体代谢稳定性，反应性代谢产物（RM）形成和体内抗疟疾功效进行了评估。模型。在伯氏疟原虫感染的小鼠中口服4×50 mg / kg的一种衍生物可将寄生虫病降低95％，平均存活期为治疗后16天。这些衍生物的体内功效可能是其活性代谢产物的结果，其中两种代谢产物显示出对氯喹敏感和多药耐药性恶性疟原虫（P. falciparum）菌株有效的体外抗疟原虫活性。观察到所有< 在肝微粒体中孵育30分钟后，剩余40％的母体化合物。RM捕集研究仅在带有4-氨基苯酚部分的衍生物中检测到了谷胱甘肽加合物，其片段签名表明该缀合发生在曼尼希碱基侧链的苯环上。与氨二喹（AQ）一样，交换4-羟基和曼尼希碱基侧基的位置或用氟取代4-羟基似乎阻止了AQ-like衍生物的生物活化，尽管这是以抗疟原虫活性为代价的，这大大降低了抗疟原虫的活性。
• Antimalarial Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles
  作者：Albert J. Ndakala、Richard K. Gessner、Patricia W. Gitari、Natasha October、Karen L. White、Alan Hudson、Foluke Fakorede、David M. Shackleford、Marcel Kaiser、Clive Yeates、Susan A. Charman、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/jm200227r

  日期：2011.7.14

  A novel class of antimalarial pyrido[1,2-a]benzimidazoles were synthesized and evaluated for antiplasmodial activity and cytotoxicity following hits identified from screening commercially available compound collections. The most active of these, TDR86919 (4c), showed improved in vitro activity vs the drug-resistant K1 strain of Plasmodium falciparum relative to chloroquine (IC50 = 0.047 μM v 0.17 μM);

  合成了一类新型的抗疟原吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑类化合物，并通过筛选可商购的化合物来鉴定其命中率，以评估其抗疟原虫活性和细胞毒性。其中最活跃的是TDR86919（4c），相对于恶性疟原虫的K1菌株相对于氯喹，其体外活性有所改善（IC 50 = 0.047μMv 0.17μM ）；保留了对一系列药物敏感性和抗药性菌株的效力，对哺乳动物（L-6）细胞系的细胞毒性可忽略不计（选择性指数> 600）。4c和几种紧密的类似物（如HCl或甲磺酸盐）在伯氏疟原虫中显示出显着功效腹膜内（ip）和口服（po）给药后感染小鼠，对寄生虫血症的抑制作用> 90％，同时平均存活时间（MSD）增加。与氯喹相比，吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑在体内的作用似乎相对较慢，烷基氨基侧链的代谢稳定性被认为是影响体内活性的关键问题。