1,4-Bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide | 136470-65-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 蒽
• 英文名称: 1,4-Bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide
• 英文别名: 1,4-bis-{[2-(dimethylamino-N-oxide)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione；1,4-bis-([2-{dimethylamino-N-oxide}ethyl]amino)5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione；1,4-bis{[2-(dimethylamino-N-oxide)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione；1,4-bis-{[2-(dimethylamino-N-oxide)ethyl]amino}-5,8-dihydroanthracene-9,10-dione；banoxantrone；AQ4N；2-[[4-[2-[dimethyl(oxido)azaniumyl]ethylamino]-5,8-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]-N,N-dimethylethanamine oxide
• CAS: 136470-65-0
• 化学式: C₂₂H₂₈N₄O₆
• 分子量: 444.488
• InChiKey: YZBAXVICWUUHGG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

AQ4N在缺氧的肿瘤细胞中选择性并不可逆地转化为其细胞毒性形式AQ4，这些肿瘤细胞是其作用的目标部位。

AQ4N is selectively and irreversibly converted to AQ4, its cytotoxic form, in hypoxic tumor cells, which are its targeted site of action.

来源:DrugBank

制备方法与用途

Banoxantron(AQ4N)是一种典型的缺氧选择性细胞毒素，可以被还原为有效的拓扑异构酶II抑制剂AQ4。班诺沙酮通过依赖iNOS的机制选择性地杀死缺氧细胞。研究表明，Banoxantron表现出强烈的细胞毒性和缺氧选择性效应，并且可以通过辐射增强这一效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,4-Bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide 在 乙酰氯 作用下， 以 乙醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.17h， 以88%的产率得到1,4-Bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AQ4N
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION DE AQ4N

  摘要：

  公开号：

  WO2005080314A3
• 作为产物：
  描述：

  3,6-二氯苯二甲酸酐 在 potassium fluoride 、 sodium fluoride 、 2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 270.0 ℃ 、2.67 kPa 条件下， 反应 63.0h， 生成 1,4-Bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide
  参考文献：
  名称：

  A large-scale synthesis of the bioreductive drug 1,4-bis{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione bis-N-oxide (AQ4N)

  摘要：

  我们开发了一种大规模合成双生物还原药物 1,4-双{[2-（二甲基氨基）乙基]氨基}-5,8-二羟基蒽-9,10-二酮双-N-氧化物（AQ4N）的方法。这种六步合成法能以容易获得的四氯邻苯二甲酸酐为原料合成 AQ4N，总收率为 20%。关键步骤是在 KF-NaF 介导下将 3,6-二氯邻苯二甲酸酐转化为 3,6-二氟邻苯二甲酸酐，在 100 克的规模上产率为 77%。通过 LC-MS 和独立合成）确定 AQ4N 中的痕量杂质为 1-氨基-4-[2-（二甲基氨基）乙基]氨基-5,8-二羟基蒽-9,10-二酮 N-氧化物。在多种条件下，包括在反相色谱柱上进行高效液相色谱分析时，AQ4N 会自发形成这种氧化物。

  DOI：

  10.1039/a905611d

文献信息

• Efficient Hypoxic Activation of the Anticancer Agent AQ4N by CYP2S1 and CYP2W1
  作者：Clinton R. Nishida、Melody Lee、Paul R. Ortiz de Montellano

  DOI：10.1124/mol.110.065045

  日期：2010.9

  AQ4N [1,4-bis[2-(dimethylamino- N -oxide)ethyl]amino}-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione], a prodrug with two dimethylamino N -oxide groups, is converted to the topoisomerase II inhibitor AQ4 [1,4-bis[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-5,8-dihydroxy-anthracene-9,10-dione] by reduction of the N -oxides to dimethylamino substituents. Earlier studies showed that several drug-metabolizing cytochrome P450 (P450) enzymes can catalyze this reductive reaction under hypoxic conditions comparable with those in solid tumors. CYP2S1 and CYP2W1, two extrahepatic P450 enzymes identified from the human genome whose functions are unknown, are expressed in hypoxic tumor cells at much higher levels than in normal tissue. Here, we demonstrate that CYP2S1, contrary to a published report ( Mol Pharmacol 76: 1031–1043, 2009), is efficiently reduced by NADPH–P450 reductase. Most importantly, both CYP2S1 and CYP2W1 are better catalysts for the reductive activation of AQ4N to AQ4 than all previously examined P450 enzymes. The overexpression of CYP2S1 and CYP2W1 in tumor tissues, together with their high catalytic activities for AQ4N activation, suggests that they may be exploited for the localized activation of anticancer prodrugs.

  AQ4N [1,4-双[2-(二甲氨基-N-氧化物)乙基]氨基}-5,8-二羟基蒽-9,10-二酮]，一种具有两个二甲氨基N-氧化物基团的前药，被转化为拓扑异构酶 II 抑制剂 AQ4 [1,4-双[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-5,8-二羟基-蒽-9,10-二酮]通过将 N-氧化物还原为二甲氨基取代基。早期研究表明，几种药物代谢细胞色素 P450 (P450) 酶可以在与实体瘤中类似的缺氧条件下催化这种还原反应。 CYP2S1和CYP2W1是从人类基因组中鉴定出的两种功能未知的肝外P450酶，它们在缺氧肿瘤细胞中的表达水平比正常组织中高得多。在这里，我们证明，与已发表的报告（Mol Pharmacol 76：1031-1043，2009）相反，CYP2S1 可以被 NADPH-P450 还原酶有效还原。最重要的是，与之前研究的所有 P450 酶相比，CYP2S1 和 CYP2W1 都是 AQ4N 还原活化为 AQ4 的更好催化剂。 CYP2S1和CYP2W1在肿瘤组织中的过度表达，以及它们对AQ4N激活的高催化活性，表明它们可用于抗癌前药的局部激活。
• [EN] ANTI-CANCER COMPOUNDS
  申请人：NATIONAL RESEARCH DEVELOPMENT CORPORATION

  公开号：WO1991005824A1

  公开（公告）日：1991-05-02

  (EN) Compounds of formula (I) in which R1, R2, R3 and R4 are each separately selected from hydrogen, X, NH-A-NHR and NH-A-N(O)R'R'' wherein X is hydroxy, halogeno, amino, C1-4 alkoxy or C2-8 alkanoyloxy, A is a C2-4 alkylene group with a chain length between NH and NHR or N(O)R'R'' of a least 2 carbon atoms and R, R' and R'' are each separately selected from C1-4 alkyl groups and C2-4 hydroxyalkyl and C2-4 dihydroxyalkyl groups in which the carbom atom attached to the nitrogen atom does not carry a hydroxy group and no carbon atom is substituted by two hydroxy groups, or R' and R'' together are a C2-6 alkylene group which with the nitrogen atom to which R' and R'' are attached forms a heterocyclic group having 3 to 7 atoms in the ring, but with the proviso that at least one of R1 to R4 is a group NH-A-N(O)R'R'', and physiologically acceptable salts thereof are of value in the treatment of cancer.(FR) Composés de formule (I) où R1, R2, R3 et R4 sont chacun sélectionnés séparément à partir de l'hydrogène, X, NH-A-NHR et NH-A-A(O)R'R'' où X est hydroxy, halogéno, amino, C1-4 alkoxy ou C2-8 alkanoyloxy, A est un groupe alkylène C2-4 à longueur de chaîne entre NH et NHR ou N(O)R'R'' d'au moins deux atomes de carbone et R, R' et R'' sont chacun sélectionnés séparément à partir de groupes alkyle C1-4 et de groupes hydroxyalkyle C2-4 et dihydroxyalkyle C2-4 où l'atome de carbone attaché à l'atome d'azote ne porte pas de groupe hydroxy et aucun atome de carbone n'est substitué par deux groupes hydroxy, ou R' et R'' ensemble sont un groupe alkylène C2-6 qui, avec l'atome d'azote auquel R' et R'' sont attachés, forme un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 7 atomes dans l'anneau mais sous condition qu'au moins l'un de R1 à R4 soit un groupe NH-A-N(O)R'R'' et que ses sels physiologiquement acceptables soient valables dans le traitement du cancer.

  化合物的化学式为（I），其中R1、R2、R3和R4分别独立地选择自氢、X、NH-A-NHR和NH-A-N（O）R'R''，其中X是羟基、卤素、氨基、C1-4烷氧基或C2-8烷酰氧基，A是C2-4烷基链，在NH和NHR或N（O）R'R''之间具有至少2个碳原子，R、R'和R''分别独立地选择自C1-4烷基和C2-4羟基烷基和C2-4二羟基烷基，其中连接氮原子的碳原子不带有羟基，且没有碳原子被两个羟基取代，或者R'和R''在一起是C2-6烷基链，与R'和R''附着的氮原子一起形成一个具有3到7个原子的杂环基团，但至少R1到R4中的一个是NH-A-N（O）R'R''的群，其生理上可接受的盐对于癌症的治疗具有价值。
• Synthetic method
  申请人：BTG International Limited

  公开号：US06320063B1

  公开（公告）日：2001-11-20

  A process for the preparation of the compound AQ4 of formula 3: or a salt or N-oxide thereof, includes the step:

  制备化合物AQ4的方法，其化学式为3：或其盐或N-氧化物，包括以下步骤：
• MUTANT CYTOCHROME P450 2B6 PROTEINS AND USES THEREOF
  申请人：De Waziers Isabelle

  公开号：US20140127180A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The present invention to relates mutant human cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) proteins, and fusion proteins comprising said mutant CYP2B6 proteins. In particular, fusion proteins comprising mutant CYP2B6 and NAPDH-cytochrome P450 reductase are provided. The invention also relates to methods of treatment of cancer and the use of said proteins and fusion proteins in the treatment of cancer, in particular via virus-directed enzyme prodrug therapy.

  本发明涉及突变人类细胞色素P450 2B6（CYP2B6）蛋白质及包含该突变CYP2B6蛋白质的融合蛋白质。具体而言，本发明提供了包含突变CYP2B6和NAPDH-细胞色素P450还原酶的融合蛋白质。本发明还涉及癌症治疗方法以及在癌症治疗中使用该蛋白质和融合蛋白质，特别是通过病毒导向酶前药物疗法治疗癌症的方法。
• Microspheres for treatment of brain tumours
  申请人：Biocompatibles UK Limited

  公开号：EP1985286A1

  公开（公告）日：2008-10-29

  There is provided a new use of microspheres comprising a water-insoluble, water-swellable polymer which is anionically charged at pH7, and electrostatically associated with the polymer, in releasable form, a cationically charged chemotherapeutic agent, in the manufacture of a composition for use in the treatment of a brain tumour, wherein in the treatment the composition is introduced into the brain and the chemotherapeutic agent is released from the microspheres, wherein the microspheres, when equilibrated in water at 37°C, comprise at least 40 wt% water based on weight of polymer plus water.

  本发明提供了一种微球的新用途，该微球包含一种在 pH 值为 7 时带阴离子的水不溶性、水胀性聚合物，以及与该聚合物以可释放形式静电结合的带阳离子的化疗剂，用于制造一种用于治疗脑肿瘤的组合物、其中，在治疗过程中，组合物被导入大脑，化疗剂从微球中释放，其中，微球在 37°C 水中平衡时，根据聚合物加水的重量，至少含有 40 wt%的水。